核准日期：2007年02月14日 修订日期：2007年03月23日 2008年06月30日 2008年07月01日 2008年07月29日 2010年02月12日 2010年05月27日 2011年
卡培他滨片
希罗达Xeloda
Capecitabine Tablets
Ka Pei Ta Bin Pian
本品主要成份为卡培他滨，
化学名称：5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞（嘧啶核）苷
化学结构式：
分子式：C15H22FN3O6
分子量：359.35
0.15g：双凸、长方形、浅桃色包衣片，除去包衣后显白色。一面有XELODA 字样，另一面有150 字样；
0.5g：双凸、长方形、桃色包衣片，除去包衣后显白色。一面有XELODA 字样，另一面有500 字样。
结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于Dukes'C 期、原发性肿瘤根治术后并仅接受氟嘧啶类药物治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期（DFS）不亚于5－氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5-FU/LV) 。卡培他滨单药或与其他药物联合化疗均不能延长总生存期（OS），但已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨可较5-FU/LV 改善无病生存期。医师在开具处方使用卡培他滨单药对Dukes'C 期结肠癌进行辅助治疗时，可参考以上研究结果。用于支持该适应症的数据来自国外临床研究（见[临床试验]部分内容）。
结肠直肠癌：当转移性结肠直肠癌患者首选单用氟嘧啶类药物治疗时，卡培他滨可用作一线化疗。卡培他滨与其他药物联合化疗时，生存期优于5-FU/LV 单药化疗。目前尚无证据证实卡培他滨单药化疗的生存期优势。有关卡培他滨在联合化疗中取代5-FU/LV 的安全性以及生存期优势还需进一步研究。
乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。
乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量400 mg/m2阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。耐药的定义为治疗期间疾病继续进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后6 个月内复发。
胃癌：卡培他滨适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗。
(1) 0.15g; (2) 0.5g。
卡培他滨的推荐剂量为口服1250mg/m2，每日2 次口服（早晚各1 次；等于每日总剂量2500mg/m2），治疗2 周后停药1 周，3 周为一个疗程。卡培他滨片剂应在餐后30 分钟内用水吞服。在与多西紫杉醇联合使用时，卡培他滨的推荐剂量为1250 mg/m2，每日2 次，治疗2 周后停药1 周，与之联用的多西紫杉醇推荐剂量为75 mg/m2，每3 周1 次，静脉滴注1 小时。根据多西紫杉醇的说明书，在对接受卡培他滨和多西紫杉醇联合化疗的患者使用多西紫杉醇前，应常规应用一些化疗辅助药物。
表1 列出了按体表面积计算的卡培他滨每日总剂量和每个剂量需要服用的药片数量。
当用于Dukes' C 期结肠癌患者进行的辅助治疗时，推荐治疗时间为6 个月，即卡培他滨1250 mg/m2，每日2 次口服，治疗2 周后停药1 周，以3 周为一个疗程，共计8个疗程（24 周）。
表1. 根据体表面积计算的卡培他滨剂量
1250mg/m2每日2次口服 需要服用的药片数量（早晨和晚上）
体表面积（m2） 每日总剂量*（mg） 150mg 500mg
≤1.25 3000 0 3
1.26-1.37 3300 1 3
1.38-1.51 3600 2 3
1.52-1.65 4000 0 4
1.66-1.77 4300 1 4
1.78-1.91 4600 2 4
1.92-2.05 5000 0 5
2.06-2.17 5300 1 5
≥2.18 5600 2 5
*每日总剂量分为2 次口服，早晚剂量相等
剂量调整指南：
在使用中卡培他滨用药剂量可能需要调整，以达到适应患者个体化的需求。使用中应密切监测不良反应，并根据需要调整剂量以使患者能够耐受治疗（参见【临床试验】部分内容）。卡培他滨所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理。药物一经减量，以后便不应再增加剂量。
当苯妥英和香豆素衍生物类抗凝剂类药物与卡培他滨合用时，可能需要减量（见【药物相互作用】：抗凝剂）。
发生不良反应时，卡培他滨的剂量调整方案可参照下表进行处理（见表2和表3）
表2. 卡培他滨联合多西他赛化疗时剂量调整方案
NCIC毒性分级* ： 2 度 3 度 4 度
*除手足综合征外，使用加拿大国家癌症研究所（NCIC）制定的常见毒性反应分级标准（CTC）（见【注意事项】）。
首次出现：
2度 在卡培他滨治疗的14天内发生时：暂停卡培他滨治疗，直至不良反应缓解至0-1级，在该疗程内按卡培他滨原剂量继续治疗，疗程中漏服的卡培他滨剂量不再补充。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。
若 2 级不良反应持续到应进行下一次卡培他滨/多西他赛疗程时：延迟治疗，直至不良反应缓解至0-1 级，然后以原剂量的卡培他滨和多西他赛继续治疗。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。
3度 在卡培他滨治疗的14 天内发生时：暂停卡培他滨治疗，直至不良反应缓解至0-1 级，在该疗程内按卡培他滨原剂量的75%继续治疗，疗程中漏服的卡培他滨剂量不再补充。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。
若 3 级不良反应持续至应进行下一次卡培他滨/多西紫杉疗程时：延迟治疗，直至不良反应缓解至0-1 级。对在疗程中任何时候出现3级不良反应的患者，当不良反应缓解至0-1 级时，以原卡培他滨剂量的75%和多西他赛55mg/m2 继续以后的疗程。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。
4度 中止治疗，除非主管医师认为用卡培他滨原剂量的50%继续治疗对患者最有利。
同一不良反应再次出现：
2度 在卡培他滨治疗的14天内发生时：暂停卡培他滨治疗，直至不良反应缓解至0-1级，在该疗程内按卡培他滨原剂量的75%继续治疗，疗程中漏服的卡培他滨剂量不再补充。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。
若 2 级不良反应持续到应进行下一次卡培他滨/多西他赛疗程时：延迟治疗，直至不良反应缓解至0-1 级。对在疗程中任何时候再次出现2 级不良反应的患者，当不良反应缓解至0-1 级时，以原卡培他滨剂量的75%和多西他赛55mg/m2 继续以后的疗程。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。
3度 在卡培他滨治疗的14 天内发生时：暂停卡培他滨治疗，直至不良反应缓解至0-1 级，在该疗程内按卡培他滨原剂量的50%继续治疗，疗程中漏服的卡培他滨剂量不再补充。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。
若 3 级不良反应持续到应进行下一次卡培他滨/多西他赛疗程时：延迟治疗，直至不良反应缓解至0-1 级。对在疗程中任何时候再次出现3 级不良反应的患者，当不良反应缓解至0-1 级时，以原卡培他滨剂量的50%继续以后的疗程，停止使用多西他赛。有条件时采用辅助措施预防不良反应。
4度 中止治疗。
同一不良反应第三次出现：
2度 在卡培他滨治疗的14天内发生时：暂停卡培他滨治疗，直至不良反应缓解至0-1级；在该疗程内按卡培他滨原剂量的50%继续治疗，疗程中漏服的卡培他滨剂量不再补充。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。
若 2 级不良反应持续至应进行下一次卡培他滨/多西他赛疗程时：延迟治疗，直至不良反应缓解至0-1 级。对在疗程中任何时候第3次出现2 级不良反应的患者，当不良反应缓解至0-1 级时，以原卡培他滨剂量的50%继续以后的疗程，停止使用多西他赛。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。
3度 中止治疗。
同一不良反应第四次出现：
2度 中止治疗。
卡培他滨用作单药化疗时的剂量调整见表3。
表3. 卡培他滨单药化疗时剂量调整方案
NCIC不良反应分级* 治疗过程中 下一疗程剂量调整
（%起始剂量）
·1 级 维持原剂量 维持原剂量
·2 级
-第一次出现 暂停用药，直至恢复到0-1 级 100%
-第二次出现 暂停用药，直至恢复到0-1 级 75%
-第三次出现 暂停用药，直至恢复到0-1 级 50%
-第四次出现 永久中止治疗
·3 级
-第一次出现 暂停用药，直至恢复到0-1 级 75%
-第二次出现 暂停用药，直至恢复到0-1 级 50%
-第三次出现 永久中止治疗
·4 级
-第一次出现 永久中止治疗或若医师认为继
续治疗对患者最有利，则暂停
用药，直至缓解到0-1级后继续治疗。 50%
*除手足综合征外，使用加拿大国家癌症研究所制定的常见毒性反应分级标准（见【注意事项】）。
发生1 级不良反应时，不建议进行剂量调整。若出现2 级或3 级不良反应时，应暂停卡培他滨治疗。一旦不良反应消失或严重程度降为1 级，可以用原剂量卡培他滨或按照上表调整的剂量重新开始治疗。若出现4 级不良反应，应暂停治疗直至不良反应消失或严重程度降为1 级后，再以原剂量的50%重新开始治疗。由于毒性反应而遗漏的卡培他滨剂量不再补充或恢复；患者改为继续计划疗程。
特殊人群起始剂量的调整：
肝功能损害：对由肝转移引起的轻到中度肝功能障碍患者不必调整起始剂量，但应对患者密切监测。目前尚未对严重肝功能障碍患者进行研究。
肾功能损害：对轻度肾功能损害患者（肌酐清除率=51-80ml/分[Cockroft 和Gault，计算公式详见下文]）不建议调整卡培他滨的起始剂量。对中度肾功能损害患者（基线肌酐清除率=30-50ml/分），当用于单药华疗或与多西紫杉醇联合化疗时，建议卡培他滨起始剂量减为标准剂量的75%（从1250mg/m2，每日2 次减为950mg/m2一天2 次）（见【药代动力学】：特殊人群）。患者出现2 级到4 级不良事件（见【注意事项】）后相应的剂量调整建议根据表2 和表3 的要求进行。对肾功能中度受损患者起始剂量的调整建议既可应用于卡培他滨单药治疗，也可应用于卡培他滨和多西紫杉醇联合治疗。
Cockroft 和Gault 方程：
男性肌酐清除率=（140－年龄[岁]）（体重[kg]）/（72）（血清肌酐[mg/dl]）
女性肌酐清除率= 0.85×男性肌酐清除率
老年患者：医生应该密切监测卡培他滨对老年患者的作用。目前尚无足够的数据以支持剂量调整的建议。
与顺铂联合应用，卡培他滨的推荐剂量是1000mg/m2，1 天2 次，治疗2 周后停药1 周。顺铂剂量80mg/m2，于每3 周疗程的第1 天，静脉滴注，2 小时滴完。首剂卡培他滨于第一天晚间服用，最后一剂于第15 天早晨服用。
接受卡培他滨和顺铂联合治疗的患者，在给予顺铂前，需按照顺铂的产品说明书给予充分的水化和止吐治疗。
与顺铂联合, 出现了主治医生考虑的并不严重或无生命危险的毒副作用，如：脱发、食欲改变、指甲变色等，可以继续按始剂量治疗，而不需减量或中断。如需要进一步关于顺铂的资料请查询顺铂说明书信息。
对于血液毒性剂量调整
如果疗程开始时，患者的绝对中性粒细胞计数（ANC）大于1000 x 106/l ，血小板计数大于100,000 x 106/l，可以开始新的3 周疗程。否则，治疗需要推迟直到血液指标恢复后。血液毒性剂量调整的详细指导见表4。
表4. 卡培他滨 (X)联合顺铂（P）在计划治疗期间根据血液毒性进行的剂量调整方案
中性粒细胞绝对值 血小板计数 (x 106/l) 卡培他滨和顺铂在治疗重新开始时的剂量调整
ANC计数 (x 106/l)
≥ 1500 和 ≥ 100,000 X: 100% 始剂量，无需延迟
P: 100% 始剂量，无需延迟
≥ 1000 且 < 1500 和 ≥ 100,000 X: 75% 始剂量，无需延迟
P: 75% 始剂量，无需延迟
< 1000 和/或 < 100,000 X: 延迟直至ANC ≥ 1000 和血小板
≥ 100,000, 然后当ANC ≥ 1000 至 <
1500 时治疗量为始剂量的75％，当
ANC ≥ 1500 时治疗量为始剂量的100％
P: 延迟直至ANC ≥ 1000 和血小板
≥ 100,000, 然后当ANC ≥ 1000 至
< 1500 时治疗量为原剂量的75％，
当ANC ≥ 1500 时治疗量为始剂量的100％
如果治疗期间进行的非计划评估发现剂量限制性毒性，必须中断这一疗程中卡培他滨的给药，在此后的疗程中卡培他滨和顺铂应减量，见表5。
表5. 卡培他滨（X）联合顺铂（P）治疗期间出现血液毒性时进行的剂量调整方案
剂量限制性毒性 卡培他滨与顺铂剂量调整
4 级中性粒细胞减少症超过5 天 X: 75%始剂量
P: 75%始剂量
4 级血小板减少症 X: 50%始剂量
P: 50%始剂量
中性粒细胞减少性发热, 中性粒细胞 X: 中断治疗，除非医师认为血液毒性恢复至0－1 级后，
减少性败血症, 中性粒细胞减少性感染 继续以50％始剂量治疗，对患者最有利
P: 中断治疗，除非医师认为血液毒性恢复至0－1 级后，
继续以50％始剂量治疗，对患者最有利
非血液毒性时的剂量调整：卡培他滨
卡培他滨剂量调整的建议适用于与卡培他滨有关的毒副作用而不是与顺铂或联合治疗有关的毒副作用。如：神经毒性或耳毒性并不需要减少卡培他滨剂量。如果发生2、3 或4级非血液毒性反应，必须马上中断或停止卡培他滨治疗，见表2（也可见第一节，注意事项）。卡培他滨治疗中断应被算作治疗时间的缺失，缺失的剂量不予补服。应该继续维持原定的治疗方案。如果治疗中计算的肌酐清除率小于30ml/min，应停止卡培他滨治疗。表6 总结了根据肌酐清除率进行的卡培他滨和顺铂剂量调整。
非血液毒性的剂量调整：顺铂
顺铂剂量调整的建议适用于与顺铂治疗有关的毒副作用而不是与卡培他滨或联合给药有关的毒副作用。顺铂剂量调整见顺铂说明书信息。肾毒性：治疗前肌酐清除率应大于60ml/min，同时应在每一疗程前根据Cockroft-Gault 公式计算出肌酐清除率。第1 个疗程后，如果肌酐清除率<60ml/min，水化24 小时后必须重新计算。
肾功能受损的患者，顺铂剂量的调整必须与顺铂说明书信息中的指导一致。
在应用卡培他滨和顺铂的临床研究中，顺铂剂量调整见表6。
表6. 顺铂和卡培他滨根据肌酐清除率进行的剂量调整方案
肌酐清除率 顺铂剂量 卡培他滨剂量
≥60 ml/min 全量 全量
41-59 ml/min 顺铂剂量mg/m2 的数值与肌酐清除率 全量
ml/min 数值相同，如肌酐清除率为45
ml/min ，顺铂剂量为45 mg/m2
≤40 ml/min 永久停用顺铂全量 全量*
≤ 30 ml/min 永久停用卡培他滨
*如果肌酐清除低于40ml/min，可以继续单用卡培他滨治疗，只要肌酐清除率> 30 ml/min。
恶心或呕吐： 对于3、4 级恶心或呕吐，尽管已充分预防，后续疗程中顺铂应减量至60mg/m2。
耳毒性：有听力减退、新出现耳鸣或新的听力图高频听力显著丧失，应终止顺铂，但继续应用卡培他滨。
神经毒性：出现2 级 NCI-CTC 神经毒性的患者应停用顺铂，但卡培他滨应继续应用。
研究者认为，在卡培他滨针对不同适应症进行单药治疗（结肠癌辅助治疗，转移性结直肠癌和转移性乳腺癌治疗）和进行联合化疗方案时都有可能发生不良反应。根据 7 项临床试验集中分析所得出的最高发生率，将各种不良反应归入以下表格中的相应分类中。各频率分类中，不良反应按严重程度由重到轻排列。频率分为非常常见（≥1/10）、常见（≥5/100- < 1/10）和不常见（≥1/1000 - < 1/100）。
希罗达单药治疗－关于希罗达单药治疗安全性的资料来自对结肠癌辅助治疗和乳腺转移癌或结直肠转移癌治疗患者的报告。安全性信息包括1 项结肠癌辅助治疗III 期试验（995 例患者接受希罗达治疗，974 例患者接受5-FU/LV 静脉输注治疗）、4 项女性乳腺癌II 期试验（N=319）及3 项（1 项II 期试验，2 项III 期试验）男女结肠癌试验（N=630）的资料。希罗达单药治疗的安全性在结肠癌辅助治疗患者中与乳腺转移癌或结直肠转移癌治疗患者相似。不良反应的强度分级依据NCIC CTC 分级系统的毒理学分级。
7 项已完成的临床试验数据表明，不到2%的患者出现“皮肤裂”，可能与接受卡培他滨治疗有关（N=949）。
以下为氟嘧啶治疗的已知毒性，据报告在7 项已完成的临床试验（N=949）中发生率不到5%，可能与卡培他滨使用有关。
—胃肠道病症：口干、胃胀，黏膜炎症/溃疡，如食管炎、胃炎、十二指肠炎、结肠炎及胃肠出血；
—心脏疾患：下肢水肿、心源性胸痛（如心绞痛）、心肌病、心肌缺血/梗死、心力衰竭、猝死、心动过速、心律不齐（如心房纤颤，室性早搏）；
—神经系统病症：味觉紊乱、失眠症、意识错乱、脑病、小脑功能障碍（如共济失调、发音困难、平衡功能失调、异常共济失调）；
—感染和侵染疾病：骨髓抑制、免疫系统损害和/或粘膜屏障受损的相关疾病，如局部和致命全身感染（包括细菌、病毒、真菌性）以及败血症；
—血液和淋巴系统疾病：贫血、骨髓抑制、各类血细胞减少症；
—皮肤和皮下组织疾病：搔痒症、局部表皮剥脱、皮肤色素沉着、非真菌性甲病、光敏反应、放射治疗回忆综合征；
—全身病症和给药部位：虚弱、肢痛、嗜眠、胸痛（非心脏病患者）；
—眼：眼涩症；
—呼吸系统：呼吸困难、咳嗽；
—肌肉骨骼：背痛、肌痛、关节痛；
—精神障碍：抑郁；
—临床试验阶段和上市后研究中有报道肝功能衰竭和胆汁郁积性肝炎。尚不能给出这两种疾病与卡培他滨使用之间的因果关系。
卡培他滨联合治疗
表 8 列出了希罗达联合多种化疗方案治疗各种适应症时发生的，且或发生频率较高的不良反应，但其中排除了希罗达单药治疗时观察到的药物不良反应。各适应症和联合方案组的安全性资料相似。希罗达联合其它化疗治疗时，这些不良事件的发生率≥5%。根据各临床试验中最高的发生率，将不良事件归入下表的各类事件中。一些不良反应在化疗时常见（如多西他赛或奥沙利铂治疗时发生的周围感觉神经病，贝伐人源化单抗治疗时发生的高血压）；但不能排除希罗达治疗加重了这些不良反应的可能。
希罗达联合化疗时，报告超敏反应(2%)和心肌缺血/心肌梗塞事件(3%)常见，但其发生率不到5%。
希罗达联合其它化疗时报告的罕见或不常见的不良反应与希罗达单药或所联合化疗药物单药时报告的不良反应一致（见联合治疗药物的处方信息）。
实验室异常
下表列出了卡培他滨辅助治疗995名结肠癌患者和949 名转移性乳腺癌和结直肠癌患者中观察到的实验室异常（不论是否与治疗有关）。
下表显示了302 例卡培他滨联用顺铂治疗的胃癌患者发生的实验室异常，无论这些异常是否与治疗相关。
上市后报告
上市后发现以下不良反应：
— 非常罕见：泪管狭窄 NOS。
— 非常罕见：临床试验和上市后报告中有肝功能衰竭、胆汁淤积型肝炎的报道。
已知对卡培他滨或其任何成份过敏者禁用。
既往对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。
同其他氟尿嘧啶药物一样，卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的患者。
卡培他滨不应与索立夫定或其类似物（如溴夫定）同时给药（见【药物相互作用】）。
卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于30 mL/分）。
联合化疗时，如存在任一联合药物相关的禁忌症，则应避免使用该药物。
对顺铂的禁忌症同样适用于卡培他滨和顺铂联合治疗。
腹泻：卡培他滨可引起腹泻，有时比较严重。对于出现严重腹泻的患者应给予密切监护，若患者开始出现脱水，应立即补充液体和电解质。在合理用药范围，应及早开始使用标准止泻治疗药物（如洛哌丁胺）。必要时需降低给药剂量（见【用法用量】）。
脱水：开始接受卡培他滨治疗时应防止和纠正脱水。病人出现厌食、虚弱、恶心、呕吐或腹泻易迅速转为脱水。当出现2 级(或以上)脱水症状时，必须立即停止本品的治疗，同时纠正脱水。直到病人脱水症状消失，且导致脱水的直接原因被纠正和控制后，才可以重新开始本品治疗。针对不良事件的发生，调整给药剂量是必要的。
已观察到的卡培他滨的心脏毒性与氟尿嘧啶药物类似，包括心肌梗死、心绞痛、心律不齐、心脏停搏、心衰和心电图改变。既往有冠状动脉疾病史患者中这些不良事件可能更常见。
既往有因二氢嘧啶脱氢酶缺乏（DPD）引起的5-氟尿嘧啶相关的罕见、难以预料的严重毒性（例如口腔炎症、腹泻、嗜中性粒细胞减少症和神经毒性）发生。因此无法排除DPD 水平降低与5-氟尿嘧啶潜在致死毒性效应增强之间存在关联的可能。
卡培他滨可引起手足综合征（手掌-足底感觉迟钝或化疗引起肢端红斑），一种皮肤毒性。癌症转移患者接受卡培他滨单药治疗，手足综合征中位出现时间为79 天（范围从11 到360 天），严重程度为1 到3 级。
1 级定义为出现下列任一现象：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑和/或不影响正常活动的不适。2 级手足综合征定义为手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常生活的不适。3 级手足综合征定义为手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。
出现2 或3 级手足综合征时应中断使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至1 级。出现3级手足综合征后，再次使用卡培他滨时应减低剂量（见【用法用量】）。卡培他滨与顺铂联合治疗时，针对手足综合征不建议使用维生素B6（吡哆醇）改善症状或二级预防，原因是有公开报道维生素B6 可能降低顺铂的疗效。
卡培他滨可引起高胆红素血症。如果药物相关的胆红素升高>3.0 X ULN 或肝转氨酶（ALT，AST）升高>2.5 X ULN，应立即中断使用卡培他滨。当胆红素降低至≤3.0 X ULN 或者肝转氨酶≤2.5 XULN，可恢复使用卡培他滨。
一项药物相互作用研究显示，卡培他滨与单剂量华法林联合给药时，S--华法林的平均AUC 显著增加（+57%）。研究结果提示该相互作用可能是由于卡培他滨对细胞色素P450-2C9 同工酶系统的抑制作用。对使用卡培他滨同时口服香豆素类衍生物抗凝剂的患者，应密切监测其抗凝反应（INR 或PT），并相应调整抗凝剂的剂量（见【药物相互作用】）。
应严密监测卡培他滨治疗的毒性。大多数不良反应是可逆的，虽然剂量可能需要限制或降低，但无需终止用药（见【用法用量】）。
肾功能损害
卡培他滨应用于肾功能损害患者时须谨慎。同5-氟尿嘧啶一样，中度肾功能损害患者（肌酐清除率为30~50 mL/min[Cockroft 和Gault]）治疗相关3 或4 级不良反应事件的发生率较高。对中度肾功能损害患者（肌酐清除率为30~50 mL/min[Cockroft 和Gault]），建议卡培他滨的起始给药剂量减为标准剂量的75％。这一剂量调整建议既适用于卡培他滨单药治疗，也适用于卡培他滨联合治疗。如患者出现2－4 级不良事件，应严密监测并立即暂停给药，随后的剂量调整可参考相应的剂量调整表格。
肝功能损害
卡培他滨用于肝功能损害患者时应密切监测。非肝转移引起的肝损伤或严重肝损伤对卡培他滨体内分布的影响尚不明确（见特殊人群的药代动力学和特殊用药指南）。
妊娠
未进行卡培他滨用于妊娠妇女的研究。基于卡培他滨的药理毒理性质，可推断出卡培他滨用于妊娠妇女可能引起胎儿损伤。在动物生殖毒性研究中，卡培他滨引起胚胎死亡和畸形。这些发现均在氟嘧啶衍生物的预期效应范围内。卡培他滨可能是一种人类致畸剂。妊娠期间禁止使用卡培他滨。如果妊娠期间使用卡培他滨，或患者在用药期间怀孕，应告知患者该药对胎儿的潜在风险。应劝告育龄妇女在接受卡培他滨治疗期间避免怀孕。
哺乳期妇女
药物是否经人乳汁分泌尚不确定。哺乳小鼠给予单剂卡培他滨口服后可见乳汁中含大量卡培他滨代谢产物。由于卡培他滨可能致饮母乳幼儿出现严重不良反应，建议哺乳期妇女接受卡培他滨治疗时停止授乳。
卡培他滨对18 岁以下患者的安全性和疗效尚未证实。
卡培他滨单药治疗转移性结直肠癌，60-79 岁癌患者群胃肠道毒性的发生率与总体人群近似。可逆的3 或4 级胃肠道不良反应在80 岁以上的患者中发生率较高，如腹泻、恶心、呕吐（见特殊用药指南）。当希罗达与其它药物联用时，老年患者（≥65 岁）与年轻患者相比出现更多的3级，4 级及导致停药的不良反应。卡培他滨联合多西紫杉醇用于60 岁以上患者的安全性分析显示，治疗相关3 和4 级不良事件的发生率、治疗相关的严重不良事件以及因不良事件提前退出治疗的发生率高于60 岁以下患者组。
0. 香豆素类抗凝剂：在使用卡培他滨并伴随华法林及苯丙香豆素等香豆素衍生物类抗凝剂治疗的患者中，已有凝血指标改变和/或出血的报道。这些情况发生于卡培他滨治疗后数天至数月内，一些患者出现在卡培他滨停用1 月内。在一项药物相互作用的研究中，单次服用20mg 华法林后给予卡培他滨治疗，S-华法林的平均AUC 增加57%，INR 增加91%。对使用卡培他滨同时口服香豆素类衍生物抗凝剂的患者，应常规监测其抗凝参数（INR 或PT），并相应调整抗凝剂的剂量。
细胞色素P-450 2C9 底物：除了华法林外，卡培他滨与其他已知经细胞色素P-450 2C9 代谢药物间的相互作用尚未进行正式研究。卡培他滨应慎与此类药物同用。
苯妥英：据报道，卡培他滨和苯妥英同时服用会增加苯妥英的血浆浓度。患者出现与苯妥英钠水平升高相关的不良反应。尚未进行卡培他滨与苯妥英药物相互作用的正式研究，但推测相互作用的机制可能为卡培他滨抑制CYP2C9 同工酶（见香豆素类抗凝剂）。对使用卡培他滨同时服用苯妥英的患者，应常规监测苯妥英的血浆浓度。
药物-食物相互作用：在所有的临床试验中都指导患者在餐后30 分钟内服用卡培他滨。现有的安全性和疗效资料都是基于与食物一同服用，因此建议卡培他滨与食物一同服用。
制酸剂：在癌症患者中研究了一种含氢氧化铝和氢氧化镁的制酸剂（Maalox）对卡培他滨药代动力学的影响。卡培他滨及其一种代谢产物（5'-DFCR）的血浆浓度轻微增加；对三种主要代谢产物（5'-DFUR、5-FU 和FBAL）没有影响。
甲酰四氢叶酸（亚叶酸）：在癌症患者中研究了甲酰四氢叶酸对卡培他滨药代动力学的影响，结果显示其对卡培他滨及其代谢产物的药代动力学无影响。但甲酰四氢叶酸对卡培他滨的药效学有影响，且可能增加卡培他滨的毒性。
索夫立定及其同型物：文献显示，由于索夫立定对二氢嘧啶脱氢酶的抑制作用，索夫立定与5-氟尿嘧啶药物间存在显著的临床相互作用。这种相互作用导致氟嘧啶毒性升高，有致死的可能。因此，卡培他滨不应与索夫立定及其同型物（如溴夫定）同时给药（见【禁忌】）。在结束索立夫定及其类似物治疗（如溴夫定）到开始卡培他滨治疗之间必须有至少4 周的等待期。
奥沙利铂：奥沙利铂与卡倍他滨联合用药时（伴有或不伴有贝伐单抗），卡倍他滨或其代谢物，游离铂或总铂的暴露量无临床上显著差异。
贝伐单抗：贝伐单抗对卡倍他滨或其代谢物的药代动力学参数无显著临床意义的影响。
急性药物过量的表现为：恶心，呕吐，腹泻，粘膜炎，胃肠刺激，出血和骨髓抑制。
药物过量的医疗处理应包括：常规治疗、支持治疗（旨在纠正临床表现）及预防并发症。
在晚期和/或转移性结肠直肠癌患者中通过一个开放随机临床研究探索卡培他滨连续治疗（1331mg/m2/天，每日2 次口服，n=39），卡培他滨间断治疗（2510mg/m2，每日次口服，n=34）以及卡培他滨联合口服甲酰四氢叶酸（LV）（卡培他滨1657 mg/m2，每日2 次口服，n=35；甲酰四氢叶酸60mg/天）的疗效和安全性，并以之确定卡培他滨的建议剂量。卡培他滨加甲酰四氢叶酸对提高缓解率并无明显优势，而不良反应却有所增加。基于总体安全性和疗效，选择卡培他滨1250 mg/m2，每日2 次口服，治疗2 周后停药1 周的方案用于进一步临床研究。
结肠癌辅助化疗
在Dukes‘C 期的结肠癌患者中进行了一项多中心随机对照Ⅲ期临床试验，研究提供了卡培他滨辅助治疗结肠癌患者的相关数据。该研究旨在比较卡培他滨与5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5－FU/LV）静脉滴注的无病生存率（DFS）。该研究中，1987 例患者随机接受卡培他滨或5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗。希罗达用药剂量为1250 mg/m2，每日2 次，治疗2 周后停药1周，即3 周为一个疗程，共计8 个疗程（24 周）；5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸用药剂量分别为425 mg/m2和 20 mg/m2，在第1 天至第5 天静脉滴注，以4 周为一个疗程，共计6 个疗程（24周）。入组患者需满足以下条件：年龄18 至75 岁，组织学证实Dukes C 期结肠癌，有至少一个淋巴结阳性，且接受过原发性肿瘤根治术（在随机分组前8 周内），无肉眼或显微镜下观察到残余肿瘤的证据。此外，患者之前应未接受过细胞毒性化疗或免疫治疗（类固醇激素治疗除外），且在随机分组时，ECOG 体能评分为0 或21(KPS≥70%)，嗜中性粒细胞绝对数（ANC）≥1.5x109/L，血小板≥100×109/L，血清肌酐≤1.5 倍 ULN（正常上限），总胆红素≤1.5 倍ULN（正常上限），天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶(AST/ALT)≤2.5 倍ULN（正常上限），癌胚抗原在正常范围内。
表11 中给出了卡培他滨组和5－FU/LV 组患者的人口统计学基线数据。两组之间的基线特征均衡良好。
所有肾功能正常或轻度受损的患者，按照完整的起始剂量1250 mg/m2 每日两次口服接受治疗。肾功能中度受损（肌酐清除率为30 至50 mL/min）患者的起始剂量有所降低（参见【用法用量】部分内容）。随后，所有患者的用药剂量根据毒性情况按需调整。卡培他滨的剂量调整包括降低剂量、疗程延迟以及暂停治疗（见表12）。
中位随访时间为53 个月。在无病生存率（DFS）方面，卡培他滨对比5-FU/LV 的风险比为0.87（95％置信区间为0.76-1.00)。由于风险比的双侧可信区间上限值低于1.20，故认为卡培他滨的疗效同5-FU/LV 相比具有非劣效性。非劣效性界值为1.20，相当于保留了75％的5-FU/LV 治疗收益。
中位随访时间53 个月进行分析时，存活率数据并不完善。两组总生存期无显著的统计学差异（风险比0.88，95％C.I. 0.74-1.05，p＝0.169）。
转移性结直肠癌
从两项包括了1207 例患者的开放随机多中心临床研究得到的资料，支持卡培他滨用于转移性结直肠癌患者的一线治疗。这两项临床研究设计完全相同，在不同国家的120 个中心进行。研究1 在美国、加拿大、墨西哥和巴西进行；研究2 在欧洲、以色列、澳大利亚、新西兰和台湾进行。两个试验总共603 例患者随机分入卡培他滨治疗组（1250 mg/m2，每日2次，治疗2 周后停药1 周，即3 周为一个疗程）；604 例患者随机分入5-FU 和甲酰四氢叶酸（甲酰四氢叶酸20 mg/m2 静脉注射后5—氟尿嘧啶425mg/m2 静脉快速注射，第1 天至第5天用药，每28 天一个疗程）治疗组。
两个试验都对总体生存期、疾病进展时间及缓解率（完全及部分缓解）进行了评估。缓解根据WHO 的标准定义，并提交给一个独立的审查委员会（IRC）。赞助方在未揭盲的情况下根据即定规则对研究者与IRC 之间评估的差异进行调和。存活时间的评估按非劣效性分析。
卡培他滨组和5-FU/LV 组患者的基线人口统计学特征见表14。
两项III 期临床试验的疗效终点见表15 及表16。
在研究1 和研究2 中，卡培他滨的客观缓解率优于5-FU/LV。通过检验两个治疗组之间潜在的差异，评估两试验中卡培他滨与5-FU 的相似性。为了确保卡培他滨具有临床意义上的生存效果，进行了统计分析以确定卡培他滨保留的5-FU/LV 的生存效果百分数。对5-FU/LV 生存效果的估计，来自于一篇荟萃分析，该分析总结了10 篇文献发表的5-FU 对比5-FU/LV 的随机研究（其中5-FU/LV 与研究1 和2 中的对照组相似）。
比较两种治疗方案所采用的方法是检查最差病例（95%可信区间的上限）在5-FU/LV 和卡培他滨间的差别，如果5-FU/LV 的生存效果损失超过50%则排除。结果证明在研究2，5-FU/LV 维持的生存效果至少是61%，在研究1 至少是10%。合并分析的结果进一步明确了5-FU/LV 至少可以维持50%的效果。应当注意，效果维持的值是基于5-FU/LV 对卡培他滨差别的上限。这些结果不能排除卡培他滨与5-FU/LV 真正等价的可能性（见表15 和表16以及图1）。
乳腺癌
在临床试验中已经对卡培他滨单药以及与多西紫杉醇合用治疗乳腺癌进行了评估。
乳腺癌联合化疗：
根据I 期研究的结果确立了卡培他滨在III 期临床试验中与多西紫杉醇合用时所使用的剂量。I 期试验中，在3 周的疗程中使用一定剂量范围的多西紫杉醇与间断使用卡培他滨（治疗14 天后停药7 天）的疗法联合。联合剂量方案的选择基于3 周的疗程中使用多西紫杉醇75 mg/m2联合卡培他滨（1250 mg/m2，每日2 次，治疗2 周后停药1 周）的耐受情况。3 周的疗程中使用100 mg/m2剂量的多西紫杉醇在III 期研究中作为对照组。
在欧洲、北美、南美、亚洲和澳大利亚的75 个中心进行的一个开放的多中心随机试验对卡培他滨联合多西紫杉醇的疗效进行了评估。共511 例转移性乳腺癌患者入组，基本特点为对蒽环类药物耐药或者在含蒽环类药物方案化疗中或化疗后复发，或在含有蒽环类药物方案辅助化疗中或化疗完成后二年内复发。255 例患者随机分入联合治疗组，以3 周为一个疗程接受卡培他滨1250 mg/m2，每日2 次，治疗2 周后停药1 周，以及多西他赛75 mg/m2静脉滴注1 小时。在单药治疗组，256 例患者以3 周为一个疗程接受多西紫杉醇100 mg/m2静脉滴注1 小时。患者的人口统计学特征见表17。
如表18 以及图2 和图3 所示，卡培他滨联合多西他赛化疗较多西他赛单药化疗显著改善疾病进展时间、总生存期和客观缓解率，并有统计学意义。
乳腺癌单药化疗：
在美国和加拿大的24 个中心进行的一个开放单组试验对卡培他滨单药化疗的抗肿瘤活性进行了评估。共有162 例IV 期乳腺癌患者参加试验。主要终点是肿瘤缓解率，缓解定义为可测量的肿瘤二维垂直方向直径之积的总和减少≥50％至少1 个月。给药方案为卡培他滨1255mg/m2，每日2 次，治疗2 周后停药1 周，以3 周为一个疗程。所有患者（n=162）和那些肿瘤可测量者（n=135）的基线人口统计学和临床特征见表19。耐药定义为治疗期间出现疾病进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物的辅助化疗6 个月内复发。
对紫杉醇和一种蒽环类药物均耐药患者肿瘤的缓解率见表20。
对于43 位双重耐药的亚组患者，中位疾病进展时间是102 天，中位生存期是255 天。135位具有可测量病灶的患者人群缓解率为18.5%（1 例完全缓解，24 例部分缓解），这135 例患者化疗较少耐药（见表20），中位疾病进展时间是90 天，中位生存期是306 天。
胃癌：
一项针对晚期或转移性胃癌患者的国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验，探讨了卡培他滨联合顺铂一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性。全球共有42 个研究中心参与，分别来自中国（包括香港）、巴西、韩国、墨西哥、俄罗斯、阿根廷、秘鲁、马来西亚、哥伦比亚、危地马拉、巴拿马和乌拉圭。入组患者按地区随机分层分为如下四个地区：中国、韩国、俄罗斯和中美/南美地区（C/S）。各个区域分配到研究组和对照组的患者例数比较均衡 (见下表) 。
本试验共入组316 例患者，160 位患者随机接受卡培他滨（1000 mg/m2每天2 次，连续治疗2 周后，停药1 周）和顺铂（80 mg/m22 小时输完，每3 周一次）治疗。156 位患者随机接受5-FU（每天800 mg/m2，第1 天至第5 天连续输注，每3 周1 次）和顺铂（80mg/m2在第1 天2 小时输完，每3 周1 次）治疗。研究组和对照组的患者基线特征均衡良好 (表21) 。
本试验的疗效分析结果显示，卡培他滨联合顺铂治疗晚期和转移性胃癌的疗效不亚于5-FU/顺铂，并且具有显著统计学意义。无进展生存时间、生存期、疾病进展时间的风险比也显示了卡培他滨/顺铂对比5-FU/顺铂能够减少10％－20％的疾病进展或死亡风险。具体结果见表22，图4和图5。
在本试验中，中国入组了127 例患者，卡培他滨/顺铂组63 例，5-FU/顺铂组64 例。疗效分析结果也证实了卡培他滨/顺铂组无疾病进展生存时间(PFS)不亚于5-FU/顺铂组，有显著统计学意义。卡培他滨/顺铂组与5-FU/顺铂组相比，总生存期(OS)、疾病进展时间(TTP)均优于FP 组（表23，图6 和图7）。
药理作用
正常细胞和肿瘤细胞都能将5-FU 代谢为5-氟-2-脱氧尿苷酸单磷酸（FdUMP）和5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。首先，FdUMP 及叶酸协同因子N5，10-亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶（TS）结合形成共价结合的三重复合物。这种结合抑制2'-脱氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前体，而后者是DNA合成所必需的，因此该化合物的不足能抑制细胞分裂。其次，在RNA 合成过程中核转录酶可能会在尿苷三磷酸（UTP）的部位错误地编入FUTP。这种代谢错误将会干扰RNA 的加工处理和蛋白质的合成。
毒理研究
目前尚无足够多的研究评价卡培他滨的致癌性。卡培他滨在体外不引起细菌（Ames 试验）或哺乳动物细胞（中国仓鼠V79/HPRT 基因突变分析）突变。卡培他滨在体外对人外周血淋巴细胞有致断裂作用，而在小鼠骨髓活体内（微核试验）却无致断裂作用。氟尿嘧啶引起细菌和酵母的突变，还在小鼠体内的微核试验中引起染色体异常。
在小鼠的生育能力和总繁殖表现的研究中，口服卡培他滨剂量760mg/kg/天扰乱了发情期并导致生育能力下降。在妊娠小鼠中，此剂量下无胚胎存活。发情期的扰乱是可逆的。该剂量在这个试验中引起了雄性的退化改变，包括精母细胞和精子细胞数目的减少。单独的药代动力学研究显示，对应于小鼠该5'-DFUR AUC 值的剂量大约是患者每日建议剂量的0.7 倍。
卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内该药在酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶（5-FU）发挥作用。
生物活化：
卡培他滨易于从胃肠道吸收。在肝中，一种60KD 的羧酸酯酶将卡培他滨大部分水解为5'-脱氧-5-氟胞苷（5'-DFCR）。接着由存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氨酶将5'-DFCR 转化为5'-脱氧-5-氟尿苷（5'-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）将5'-DFUR 水解为5-FU。人体有许多组织表达胸苷磷酸化酶，一些人类肿瘤表达这种酶的浓度高于周围正常组织。
在结肠直肠肿瘤及毗连健康组织的药代动力学：
结肠直肠癌患者手术前口服7 天卡培他滨后，结肠直肠肿瘤相对毗连组织的5-FU 浓度的中位比率为2.9（从0.9 到8.0）。这些比率尚未在乳腺癌患者中进行评估，也没有与用5-FU 输液进行比较。
人体药代动力学：
在大约200 例癌症患者中评估了卡培他滨及其代谢产物的药代动力学数据，剂量范围为500-3500mg/m2/天。在此剂量范围内，卡培他滨及其代谢产物5'-DFCR 的药代动力学与剂量成正比，并不随时间变化。然而5'-DFUR 及5-FU 药时曲线下面积（AUC）的增加比例大于剂量的增加比例，第14 天5-FU 的AUC 比第一天高34%。母体卡培他滨和5-FU 的消除半衰期均大约为3/4小时。5-FU 的最大血药浓度及AUC 在患者之间的变异性大于85%。
吸收，分布，代谢和排泄：
卡培他滨大约在口服后1.5 小时（Tmax）达到血药峰浓度，稍后（2 小时）5-FU 达到峰浓度。食物会降低卡培他滨的吸收率及吸收程度，平均Cmax 和AUC0-∝分别降低60%和35%。食物同时也分别降低5-FU 的Cmax 和AUC0-∝43%和21%。食物还使卡培他滨及5-FU 的Tmax 延迟1.5 小时（见【注意事项】和【用法用量】）。
卡培他滨及其代谢产物的血浆蛋白结合率小于60%，与浓度无关。卡培他滨主要与人白蛋白结合（大约35%）。
卡培他滨在酶的作用下大量代谢为5-FU。二氢嘧啶脱氢酶将卡培他滨代谢产物5-FU 氢化为毒性低得多的5-氟-5，6-二氢氟尿嘧啶（FUH2）。二氢嘧啶酶再将嘧啶环裂解产生5-氟脲基丙酸（FUPA）。最后β-脲基丙酸酶将FUPA 裂解为α-氟-β-丙氨酸（FBAL）从尿中清除。
卡培他滨及其代谢产物大部分从尿排泄。服用的卡培他滨95.5%出现于尿中。从粪便排泄的极少（2.6%）。从尿中排泄的主要代谢产物是FBAL，占所用剂量的57%。约3%的药物以原形从尿中排泄。
在26 位实体肿瘤患者中进行了一项I 期临床研究，用以评估卡培他滨对多西紫杉醇药代动力学的影响以及多西紫杉醇对卡培他滨药代动力学的影响，发现卡培他滨对多西紫杉醇的药代动力学（Cmax 和AUC）没有影响，而多西紫杉醇对卡培他滨及5-FU 前体5'-DFUR 的药代动力学亦无影响。
特殊人群：
两个大型对照研究中入组了505 例结直肠癌患者，患者服用卡培他滨1250mg/m2 一天2次。对合并的患者人群进行分析发现性别（女性202 例，男性303 例）和种族（455 例白人/高加索人，22 例黑人，28 例患者为其他种族）对5’-DFUR、5-FU 及FBAL 的药代动力学没有影响。在27 到86 岁的范围内，年龄对5’-DFUR 及5-FU 的药代动力学无显著影响。而对于FBAL，年龄增加20%则导致其AUC 增加15%（见【注意事项】及【用法用量】）。
肝功能不全：
在 13 例肝转移引起的轻中度肝功能障碍（根据胆红素、AST/ALT 及碱性磷酸酶的综合评分确定）患者中，给予单剂量卡培他滨1255mg/m2后进行评估。肝功能障碍患者与肝功能正常患者（n=14）相比，卡培他滨的AUC0-∝和Cmax 均增加60%，而5-FU 的AUC0-∝和Cmax不受影响。对于肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者，使用卡培他滨时需谨慎（见【注意事
项】及【用法用量】）。
肾功能不全：
肾功能受到不同程度损害的癌症患者口服卡培他滨1250mg/m2，每日2 次后，肾功能中度损害（肌酐清除率=30-50ml/分）和重度损害（肌酐清除率<30ml/分）的患者在第一天机体FBAL含量比肾功能正常（肌酐清除率>80ml/分）的患者高85%和258%。中度和重度肾功能损害患者的机体5'-DFUR 含量分别比正常患者高42%和71%。中度和重度肾功能损害患者的机体卡培他滨含量均比正常患者高约25%（见【禁忌】，【注意事项】以及【用法用量】）。
25℃密闭保存，15-30℃之间亦可接受。药品应放于小孩接触不到处。
铝塑包装 0.15g：30 片/盒，60 片/盒； 0.5g：12片/盒，60 片/盒。
24 个月。
YBH08582008
0.15g: 国药准字H20073023
0.5g : 国药准字H20073024
上海罗氏制药有限公司
| 【企业名称】 | 上海罗氏制药有限公司 Shanghai Roche Pharmaceutical Ltd |
| 【地址】 | 上海市龙东大道1100号 |
| 【邮编】 | 201203 |
| 【省份/国家】 | 上海市 |
| 【电话】 | (021)28922888(总机)，50801159 |
| 【传真】 | (021)50801800 |
| 【主页】 | www.roche.com.cn |