核准日期：2007年02月20日
注射用利培酮微球
恒德Risperdal Consta
Risperidone for Depot Suspension
Zhu She Yong Li Pei Tong Wei Qiu
活性成份：利培酮
化学名称 ：3-[2-[4-(6-氟-1,2- 苯并异?f唑-3-基）-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮。
化学结构式：
分子式：C23H27FN4O2
分子量：410.49
辅料
注射用利培酮微球：7525 DL JN1（聚-（d, l）-丙交酯-连-－乙交酯）、无水乙醇、乙酸乙酯、苯甲醇、聚乙烯醇、注射用水
专用溶剂：羧甲基纤维素钠 40 mPa.s、氯化钠、二水磷酸氢二钠、聚山梨酯20、无水柠檬酸、氢氧化钠、注射用水
化药及生物制品>>治疗精神障碍药物>>抗精神病药>>其他抗精神病药
注射用利培酮微球：白色至类白色粉末状细粒。
专用溶剂：无色的澄明液体。
用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁、负罪感、焦虑）。
（1）25mg（2）37.5mg（3）50mg
应当使用附带的注射用针头，采用臀部深层肌肉注射的方法每2周注射1次本品。应当在左右两侧半臀交替注射。不得静脉给药。请参见使用和操作指南。
成人
推荐剂量为25 mg肌肉注射，每2周1次。某些患者可能需要更高的剂量，例如37.5 mg或50 mg。75 mg的剂量并没有临床意义。不推荐剂量高于每2周50 mg。
在首次注射本品之后3周的延迟期内，应当保证充分的抗精神病药物治疗（请参见药代动力学部分）。
剂量上调的频率不得超过每4周1次。在首次采用调整后的较高剂量注射后的3周之内，无法预测剂量调节的效果。
老年人
推荐剂量为25 mg肌肉注射，每2周1次。在首次注射本品之后3周的延迟期内，应当保证充分的抗精神病药物治疗。
肝肾损害
未在肝肾损害的患者中进行过本品的研究。
如果肝肾损害的患者需要接受本品治疗，建议在第1周以每日2次，每次0.5 mg的剂量开始利培酮口服。第2周时可以给予每日2次，每次1 mg或2 mg的剂量。如果至少可以耐受2 mg的口服剂量，则可以每2周注射1次25 mg本品治疗。
儿童
尚未在低于18岁的儿童中开展过本品的研究。
临床试验中，在本品的治疗剂量范围内，报告了下述与药物有关的不良反应：
常见（＞1%）：
体重增加（1年以上增加2.7公斤）、抑郁、疲乏和锥体外系症状。在本品剂量达到50mg时，患者锥体外系症状的发生率与安慰剂组相当。
不常见（＞0.1%）：
体重降低、紧张、睡眠障碍、淡漠、注意力受损、迟发性运动障碍、惊厥、恶性综合征、视觉异常、低血压、昏厥、皮疹、瘙痒症、血管性水肿、外周水肿、注射部位反应。
高催乳素血症症状，如：非产后泌乳、闭经、性功能异常、射精障碍、性欲减退和阳萎。
血液学检查可见白细胞或血小板数量的增加或减少。在一些病人中，也有肝酶升高的报告。
除此之外，下述不良反应也见于口服利培酮：失眠、激越、焦虑、头痛、便秘、腹痛、鼻炎、尿失禁、阴茎异常勃起、嗜睡、头晕、消化不良、恶心／呕吐、体温调节异常、烦渴或抗利尿激素（SIADH）分泌异常所致的水中毒。在口服利培酮的患者中有脑血管不良事件的报道，包括脑血管意外和短暂性脑缺血发作（参见注意事项），罕见有血糖升高和原有糖尿病加重的报道。
上市后极罕见注射利培酮微球后出现视网膜动脉阻塞。在动静脉吻合异常患者中有此类事件的报告。
上市后罕见利培酮患者出现良性垂体腺瘤。未检测到二者有因果关系。
上市后极罕见利培酮相关的QT间期延长的报告。
禁用于已知对本品或本品中的任何成份过敏的患者。
对于从未使用过利培酮的患者，建议在给予本品治疗之前先确定对口服利培酮的耐受性。
老年痴呆患者
总死亡率
对包括本品在内的几个非典型抗精神病药进行的17项对照试验汇总分析结果显示，非典型抗精神病药物组老年痴呆患者的死亡率较安慰剂组有所增加。在对此类人群用本品进行的安慰剂对照试验中，本品组和安慰剂组患者的死亡率分别为4.0%和3.1%。死亡患者的平均年龄为86岁（范围在67—100岁之间）。
与呋塞米合用
在对老年痴呆患者用本品进行的安慰剂对照研究中，利培酮与呋塞米合并用药患者的死亡率高于单独使用利培酮或呋塞米的患者，分别为7.3%（平均年龄89岁，范围75—97岁）、3.1%（平均年龄84岁，范围70—96岁）和4.1%（平均年龄80岁，范围67—90岁）。在4项临床试验中的2项观察到了合用呋塞米和本品的患者死亡率增加的现象。
尽管尚未找到明确的病理生理学机制来解释这一现象，并且患者的死亡原因也不相同，但对老年患者合并给与利培酮和呋塞米时需谨慎评估风险利益。在服用利培酮并合用其它利尿剂的患者中，并未出现以上死亡率增加的现象。由于脱水是老年痴呆患者很重要的致死因素，所以应尽量避免脱水的发生。
α-阻断活性
由于利培酮具有α—阻断活性，所以可能发生（体位性）低血压，特别是在治疗初期。对于已知患有心血管疾病的患者（例如：心衰、心肌梗塞、传导异常、脱水、血容量降低或脑血管病），应当慎用。如果持续存在具有临床意义的低血压症状，则应当评估本品治疗的利弊，决定治疗方案。
迟发性运动障碍／锥体外系症状（TD／EPS）
具有多巴胺受体阻滞作用的药物可以诱发迟发性运动障碍，它以有节律的不自主运动为特征，尤以舌和／或面部为著。据报道，锥体外系症状是迟发性运动障碍的危险因素。因为与传统抗精神病药物相比，利培酮诱发锥体外系症状的可能性较小，所以相比于前者，利培酮诱发迟发性运动障碍的风险也较低。如果出现迟发性运动障碍的体征和症状，应该考虑终止所有的抗精神病药物治疗。
精神安定剂诱发的恶性综合征（NMS）
精神安定剂恶性综合征以体温升高、肌肉僵硬、自主神经功能不稳定、意识改变和CPK（肌酸磷酸激酶）水平升高为特征，据报道，精神安定剂恶性综合征与抗精神病药物的使用有关。还可能出现肌红蛋白尿症（横纹肌溶解症）和急性肾衰。在这种情况下，应当停用包括利培酮在内的所有抗精神病药物。在末次注射本品之后，血浆中的利培酮可以存在（至少）6周。
脑血管病不良事件（CAE）
在老年痴呆患者（平均年龄85岁，范围73—97岁）的安慰剂对照研究中，发现口服利培酮组脑血管方面不良事件的发生率比较高，包括脑血管意外和短暂性脑缺血发作。
高血糖
罕见高血糖及原有糖尿病加重的报告。糖尿病患者及糖尿病高危人群服用本品时应进行适当的临床监测。
给药
给予本品时应谨慎，防止不慎将本品注入患者血管。
对驾驶及操作机器能力的影响
本品对需要警觉性的活动有所影响。因此，在了解到患者对该药的敏感性前，建议患者在治疗期间不应驾驶汽车或操作机器。
其它
对于路易氏小体性痴呆或帕金森氏病患者，在处方抗精神病药（包括本品）时，应权衡利弊，因为这类药物可能增加恶性综合征的风险。同时以上人群对抗精神病药物的敏感度增加，除出现锥体外系症状外还会出现混乱、迟钝、体位不稳而经常跌倒。
已知传统抗精神病药可以降低癫痫发作的阈值。建议慎用于癫痫患者。
请置于儿童不易拿到处。
妊娠
利培酮用于妊娠期妇女的安全性尚未得到确定。上市后用于妊娠末3个月的妇女时，观察到新生儿出现可逆的锥体外系症状。尽管在动物实验中，利培酮没有显示出直接的生殖毒性，但是可见一些间接的催乳素和中枢神经系统介导的效应。在任何研究中均未见利培酮具有致畸作用。因此，只有在临床收益大于风险的情况下，才可将本品用于妊娠期妇女。
哺乳
动物试验表明，利培酮和9-羟利培酮会经动物乳汁排出。同时，人体试验也已证明本品会经母乳排出，因此，服用本品的妇女不应哺乳。
请参见【用法用量】。
请参见【用法用量】。
0. 与其它药物和其它剂型的相互作用
尚无利培酮与其它药物合并使用风险的系统评估。鉴于利培酮对中枢神经系统的作用，与其它作用于中枢神经系统的药物合用时应当慎重。
利培酮可能拮抗左旋多巴和其它多巴胺激动剂的效应。
已知卡马西平可以降低利培酮中抗精神病活性成份的血浆浓度。在其它肝酶诱导剂中也可见类似效应。若停用卡马西平或其它肝酶诱导剂，则应重新评估利培酮的剂量，必要时减量。
托吡酯略微降低利培酮的生物利用度，对本品中的抗精神病活性成份无影响。因此，该相互作用基本上不具有临床意义。
酚噻嗪类抗精神病药、三环抗抑郁药和一些β—阻断剂会增加本品的血药浓度，但不增加其抗精神病活性成份的血药浓度。阿米替林不影响利培酮或其抗精神病活性成份的药代动力学参数。西咪替丁和雷尼替丁可增加利培酮的生物利用度，但对其抗精神病活性成份的影响很小。氟西汀和帕罗西汀（CYP2D6抑制剂）可增加本品的血药浓度，但对其抗精神病活性成份血药浓度的影响较小。当开始或停止与氟西汀或帕罗西汀合用时，医生应重新确定本品的剂量。红霉素（CYP3A4抑制剂）不影响利培酮或其抗精神病活性成份的药代动力学参数。胆碱酯酶抑制剂加兰他敏和donezepil对利培酮和抗精神病活性成份的药代动力学参数无显著影响。当和其它高度蛋白结合的药物一起服用时，不存在有临床意义的血浆蛋白的相互置换。
本品对锂、丙戊酸钠或地高辛的药代动力学参数无显著影响。
药代动力学／药效学交互作用
在任何考察疗效和安全性的Ⅲ期试验中，通过分析各次访谈评估，均未能发现活性成份的血浆浓度与PANSS（阳性和阴性症状评定量表）总分和ESRS（锥体外系症状评定量表）评分变化之间存在关联。
与口服药物相比，肠道外给药导致过量的可能性较小，以下是与口服药物有关的信息。
症状
一般来说，所报道的过量时的症状和体征均为其药理作用的延伸所致，包括嗜睡和镇静、心动过速和低血压、以及锥体外系症状。曾有患者过量服用本品达360mg的报告，现有证据表明，本品安全范围很宽。药物过量时，罕见QT间期延长的报告。
急性过量时，可能是多种药物导致的结果。
治疗
过量解救时，应维持气道的通畅，确保足够的氧气和良好的通气，并应立即进行心血管监测，其中包括连续的心电图监测，以发现可能出现的心律失常。本品无特定的解救药。因此，应采用适当的支持疗法。对低血压及循环衰竭可采用静脉输液，或给予拟交感神经药等适当措施加以纠正。一旦出现严重的锥体外系症状时，则应给予抗胆碱药，在病人恢复前应持续进行密切的医疗监测及监护。
在符合DSM-IV精神分裂症诊断标准的成年住院和门诊患者中进行了一项为期12周的安慰剂对照试验，以确定本品（25 mg和50 mg）治疗精神病性障碍（精神分裂症/分裂情感障碍）的有效性。
在稳定期精神分裂症患者中开展的一项为期12周的对照试验显示，本品与口服片剂一样有效。另外一项为期50周的长期开放研究中，观察了本品的安全性和疗效，患者为符合DSM-IV精神分裂症或分裂情感障碍诊断标准的稳定期住院和门诊病人。研究发现，随着时间的延长，本品仍能维持其良好的疗效。安全性资料请参见安全性部分。
图1. 精神分裂症患者的PANSS总分均值（LOCF）
图2. 50周开放试验中，与基线相比，所有剂量组PANSS总分差值的均值
药理作用
利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对5HT2受体、D2受体、α1及α2受体和H1受体亲和力高。对其它受体亦有拮抗作用，但较弱。对5HT1c，5HT1D和5HT1A有低到中度的亲和力，对D1及氟哌丁苯敏感的δ受体亲和力弱，对M受体或β1及β2受体没有亲和作用。
与其它治疗精神分裂症的药物一样，利培酮治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对D2受体及5HT2受体拮抗联合效应的结果。对D2及5HT2以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。
毒理研究
遗传毒性：Ames逆向突变试验、小鼠淋巴细胞畸变试验、体外大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在致突变性。此外，在本品的体外Ames试验中也未发现致突变性。
生殖毒性：在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16-5 mg/kg（以mg/m2计，为人最大推荐剂量的0.16-4.9倍）降低交配次数，但不影响生育力。该影响只发生在雌性大鼠上，在只给予雄性大鼠药物处理的一般生殖性试验中未观察到交配行为受影响。Beagle犬的亚慢性研究中，利培酮剂量为0.31-5 mg/kg（以mg/m2计，为人最大推荐剂量的1.0-16.2倍）时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低。停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬均没有观察到无影响剂量。
在SD及Wistar大鼠和新西兰家兔上进行了利培酮剂量分别为0.63-10 mg/kg - 0.31-5 mg/kg（以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的0.61-9.7倍和0.6-9.7倍）的致畸作用研究。与对照组比较，未观察到畸形发生率增加。剂量在0.16-5 mg/kg（以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量0.16-4.9倍）时，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用，还是对母鼠的影响造成。
没有观察到引发大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。一项围产期生殖毒性研究中，2.5 mg/kg（以mg/m2计，人最大推荐剂量的2.4倍）时，大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养研究中，对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少、死幼仔数增加、与母鼠给药量相关的幼仔出生体重降低。此外，还有与母鼠给药量相关的幼仔出生第1天死亡增加，无论幼仔是否交叉抚养。利培酮对母体行为可能有损害，由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增加量和自下而上降低（哺乳第1-4天）。这些作用均在5 mg/kg（以mg/m2计，人最大推荐剂量的4.9倍）剂量组中观察到。
利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。动物研究显示，利培酮可经乳汁分泌。
致癌性：
经口给药：小鼠、大鼠掺食法分别给予利培酮0.63、2.5和10 mg/kg（以mg/kg计，分别为人最大推荐口服剂量（16 mg/日）的2.4、9.4、37.5倍 ；以mg/m2计，小鼠剂量分别为人最大推荐剂量的0.2、0.75、3倍，大鼠剂量分别为0.4、1.5、6倍），给药周期分别为18个月和25个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。结果显示，垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出现有统计学意义的显著增加。
肌肉注射给药：大鼠肌肉注射给予利培酮微球5或40 mg/kg，每2周给药1次，连续24个月，按mg/m2计，分别相当于人最大推荐剂量（50 mg）的1倍和8倍，AUC分别相当于人最大推荐剂量时AUC的0.3和2倍。高剂量组可见垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤、肾上腺髓质嗜铬细胞瘤发生率显著升高，低、高剂量组雄性动物的乳腺腺癌发生率明显升高，高剂量组雄性动物的肾小管腺瘤与腺癌发生率明显升高。
D2受体拮抗剂可使啮齿类动物催乳素水平升高。在经口给予利培酮致癌性试验中没有测定血清催乳素水平，但在亚慢性毒性研究中的测定结果显示，与致癌性试验中相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平分别升高达6倍和1.5倍，并呈剂量依赖性。其它抗精神病药物长期给药时，在啮齿类中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，并认为是由催乳素介导。在啮齿类上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性尚不清楚。
利培酮的微球载体对于瘤形成的发生率没有影响。注射部位的肿瘤发生率没有增加。
利培酮经CYP 2D6酶代谢为与利培酮具有相似药理学活性的9-羟利培酮。利培酮加9-羟利培酮构成了活性抗精神病成份。利培酮的另外一条代谢途径为N-脱烷基作用。
注射本品之后，利培酮的一般特性：
单次肌肉注射本品后，药物的释放特点是：先出现一个小的初始释放（<1％的剂量），随后是一个为期3周的迟滞期。注射后，药物的主要释放始于3周以后，持续至第4-6周，第7周消退。因此，需要在注射本品后的最初3周补充口服抗精神病药物治疗（见给药方法）。
根据药物的释放特点确定具体的给药方法，则可以维持有效的血浆治疗浓度。末次注射本品后，血浆浓度可以维持于治疗水平达4-6周。末次注射后大约7-8周，消除相结束。
本品中的利培酮可被完全吸收。
利培酮分布迅速，分布容积为1-2 L/kg。在血浆中，利培酮与白蛋白和α1-酸糖蛋白结合。利培酮的血浆蛋白结合率为90％，活性代谢产物9-羟利培酮为77％。
在CYP 2D6的快代谢者中，抗精神病活性成份和利培酮的清除率分别为5.0 L/h和13.7 L/h，而慢代谢者的清除率分别为3.2 L/h和3.3 L/h。
若每2周重复注射一次25 mg或50 mg的本品，则活性抗精神病成份的谷浓度和峰浓度的中位数分别波动于9.9-19.2 ng/mL和17.9-45.5 ng/mL之间。在25 - 50 mg的剂量范围内，若每2周注射一次，则利培酮的药代动力学呈线性。在每2周注射25 - 50 mg的长期用药患者中，未见利培酮的蓄积现象。
药代动力学/药效学相互作用
在任何考察疗效和安全性的III期试验中，通过分析各次访谈评估，均未能发现抗精神病活性成份的血浆浓度与PANSS（阳性和阴性症状评定量表）总分和ESRS（锥体外系症状评定量表）评分变化之间存在关联。
2～８℃保存。
药用玻璃瓶：1瓶/盒。
药盒内包括：
- 1瓶注射用利培酮微球.
- 预先加注注射用利培酮微球专用溶剂的注射器1个。
- 2个配液用针头，1个注射用针头
36个月。
配液后的效期：化学和物理稳定性可以在25℃条件下保持24小时，从微生物学的角度看，产品在配液之后必须立即使用。如不立即使用，则药物使用者应当对使用前的储存条件负责，正常情况下不应在25℃条件下放置6小时以上。，除非配液过程严格无菌操作。
JX20030327
25mg H20050597
37.5mg H20050598
50mg H20050596
Alkermes Controlled Therapeutics II
| 【企业名称】 | Alkermes Controlled Therapeutics II |
| 【地址】 | 265 Olinger Circle, Wilmington, Ohio 45177-2484, U.S.A. |
Cilag AG
| 【企业名称】 | Cilag AG |
| 【地址】 | Hochstrasse 201，CH-8205 Schaffhausen，Switzerland |
| 【省份/国家】 | 瑞士 |
| 【电话】 | （41+52）630-9111 |
| 【传真】 | （41+52）630-9326 |
| 【热线】 | 800-840-9688 |
使用和操作指南
注射用利培酮微球仅能混悬于包装中所提供的专用溶剂中，并且必须使用包装中提供的针头进行混悬及注射。
1．从冰箱中取出恒德，在混悬前使其恢复至室温。
2．去除恒德瓶子上的塑科彩色封盖。
3．撕开封口，打开预装注射器，将白色封盖与里边的橡胶帽一同去除。
4．打开配液针头的封盖
将针头和注射器对齐，按照顺时针方向，将针头连接到注射器上。
5．从针头上移去保护帽。不要旋转。
将注射器中的稀释液全部推入小瓶内。
将带有配液针头的注射器退出小瓶。
从注射器上拧下针头，将其抛于适当之处。
6．打开第二个配液针头的封盖
将针头和空的注射器对齐，以顺时针方式安装上第二个针头。
此时不要移去针头的保护帽。
7．用力摇动小瓶至少10秒钟。混匀液体，直至均匀的悬液形成。
悬液呈现均匀、稠密的奶色，且微球完全分散说明混合均匀。
配液后悬液不应存放，否则会出现沉淀。
8．拿起注射器，从配液针头上拉下保护帽。不要旋转。
将配液针头插入直立的小瓶内。
按照下图所示，小角度倾斜后从小瓶内缓慢向上抽取悬液，保证全部内容物都被吸取到注射器内。
9．将带有配液针头的注射器从小瓶内退出。
从注射器上拧下针头，将其抛于适当之处。
为辨识方便，撕去药瓶上的标签，将其贴于注射器上，药瓶抛于适当之处。
10．撕开Needle—Pro装置的水泡袋，使其呈半打开状态。利用塑科水泡袋抓住针头的保护帽。
按照顺时针方向将Needle—Pro装置连接于注射器。利用推压和顺时针旋转的动作将针头牢固地连接在Needle—Pro装置上。
让患者准备接受注射。
在注射之前有必要再次混匀恒德，因为药品一旦配制好之后，经过一段时间就会出现沉淀。用力摇动，直至微球重新悬浮。
11．从针头上脱去保护帽。不要转动保护帽，以免针头从Needle—Pro装置上松动。轻轻敲打注射器，使气泡上浮至顶部。在针头向上直立的情况下前推活塞杆，从注射器中驱除气泡。将注射器中的全部内容物注射至患者的一侧臀部。
请勿静脉注射。
警告：为了避免被污染的注射器刺伤，应避免：
·故意卸下Needle—Pro装置
·在针头弯曲或损坏的情况下，试图拉直针头或安装Needle——Pro装置
·错误操作针头保护装置会导致针头从保护帽中刺出
12．在完成上述步骤之后，将针头推入保护帽。用单手轻柔地向一平坦表面下压保护帽。保护帽受压之后，针头会严密地插入保护帽。
用视觉判断针头严密地插入了针头保护帽内。
立即抛弃于适当的容器内。