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甲氨蝶呤注射液

核准日期:2007年4月17日 修订日期:2008年5月11日

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药品名称:

甲氨蝶呤注射液

密都 ( 密都锭 )

Methotrexate Injection

Jia An Die Ling Zhu She Ye

成份:

化学名称:L-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基)苯甲酰基)谷氨酸。
化学结构式:

分子式:C20H22N8O5
分子量:454.45
辅料:5mg;10mg;50mg规格的辅料为:氢氧化钠,氯化钠,注射用水
0.5g;1g;5g规格的辅料为:氢氧化钠,注射用水

所属类别:

化药及生物制品>>抗肿瘤药>>抗肿瘤药物>>细胞毒性药物

化药及生物制品>>免疫系统用药>>免疫抑制剂>>抗代谢药

性状:

本品为黄色的澄明液体。

适应症:

恶性肿瘤和血液肿瘤。如急性淋巴性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、肺癌、宫颈癌、胃癌、乳癌、绒毛膜上皮癌、卵巢癌、头颈癌、支气管癌、睾丸癌、骨肉瘤、淋巴性脑膜脑病、严重的泛发性的顽固性牛皮癣(包括关节炎性牛皮癣)。自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)。

对于严重的难治性顽固牛皮癣,仅在其它方法治疗无效时才用密都(以下简称MTX)治疗。但使用前须明确诊断。

大剂量MTX(HDMTX)治疗:常用于骨肉瘤和非何杰金氏病亚型,与亚叶酸钙(以下简称CF)解救配合使用。

规格:

(1)1ml:5mg;(2)1ml:10mg;(3)5ml:50mg;(4)5ml:0.5g;(5)10ml:1g;(6)50ml:5g.

用法用量:

MTX5mg,10mg和50mg可用肌注、静脉注射(推注或滴注),动脉注射,椎管及心室内注射。

MTX500mg,1000mg和5000mg浓缩制剂在注射前根据治疗计划和输注时间,用葡萄糖、林格氏液或生理盐水稀释。MTX一般浓度掌握在1-2%较合适,(有文献报导治疗睾丸癌使用较高浓度)。

MTX输注液较稳定。在室温、见光或避光保存可以24小时以上。如输液时间较长,可用专用输液瓶。静脉注射剂量一般在100mg/m2以上。特殊情况可用原包装规格。

每次输注均应新鲜配制灭菌的输注液,且专人专用。

避免接触皮肤、粘膜。

恶性肿瘤和血液肿瘤:

化疗的剂量必须根据适应症,病人的身体状况和血象。一般而言,低剂量一单次用药<100mg/m2;中剂量一单次用药100mg-1000mg/m2;高剂量一单次用药1000mg/m2以上。用药剂量亦依治疗计划而定。

下列使用剂量仅供参考:

常规MTX治疗—不需CF解救;
15-20mg/m2(i.v.)每周二次;
30-50mg/m2(i.v)每周一次;
15mg/m2/天(i.v.,i.m.)连用5天,2-3周后重复用药。

中剂量MTX治疗:
50-150mg/m2(i.v.),不需CF解救,2-3周后重复用药。
240mg/m2(i.v.输注超过24小时)需用CF解救,4-7天后重复用药。
0.5-1.0g/m2(i.v.输注36-42小时以上);需CF解救,2-3周后重复用药。

大剂量MTX治疗,需CF解救:
1-12g/m2(i.v.1-6小时,1-3周后重复用药。

椎管内或心室内注射MTX,15mg/m2为大剂量。椎管内注射每2-3天一次,每次0.2-0.5mg/kg或8-12mg/m2;症状消失后,该为每周或每月间歇给药,直至脑脊液正常。椎管内预防性滴注最好每6-8周一次。

对肾功能不全病人,应慎重考虑治疗的风险,必要时相应减少剂量。

治疗严重的,难治性的顽固牛皮癣,包括关节性牛皮癣和其它自身免疫性疾病:常用10-25mgMTX。

每周一次,剂量依病人状况而定。

难治性风湿性关节炎的治疗:首次用药5-15mg肌肉内注射,每周一次。以后每周可递增5mg至25mg(最大剂量)。

不良反应:

即使是常规用药,亦应对MTX的毒副作用有充分估计,尤其是治疗增殖快的肿瘤。副作用的产生及严重程度常与剂量相关,与尿液酸度成正比。由于MTX主要在肾脏排泄,若肾功能受损,则应考虑中毒的可能,并会伴有血清MTX水平的增高。最常见的副作用是恶心、呕吐、吞咽困难、口腔炎、咽炎、白细胞和血小板减少。

造血系统方面:

早期的骨髓抑制(短期给药或大剂量注射后出现,为期7-10天,约一周后恢复)。毒性严重时可致白细胞、血小板出现短暂性降低甚至生成障碍,贫血和低丙种球蛋白血症(大剂量间歇性治疗时少见)。也会出现出血和败血症。

消化道:

大剂量MTX化疗后2-7天开始出现消化道症状,入口腔、咽部和胃肠道出现红斑或溃疡,进而厌食、恶心、呕吐。消化道溃疡可导致出血、穿孔和中毒性巨结肠症。

泌尿生殖道:

MTX的肾毒性作用可至少尿、无尿、电解质紊乱。MTX的代谢产物或肾小管细胞代谢紊乱可能出现。血清肌酸酐增加肌酐清除作用减弱,膀胱炎、伴有血尿的膀胱粘膜炎症,都是肾脏中毒的重要信号。卵子和精子生成障碍,暂时性的精液缺乏、阳痿、月经失调、生育障碍、流产、畸胎等亦曾报道。

肝脏:

大剂量MTX治疗会使血清转氨酶、碱性磷酸酶呈现短暂升高。高胆红素血症少见但可出现。长期化疗可至肝脏出现急性营养障碍、门脉周纤维化、变形和硬化。用大剂量冲击、间歇治疗,并不断使用CF解救,上述副作用将可避免。

肺:

MTX性肺炎(肉芽肿或浸润)和肺纤维化少见。最初的症状是咳嗽、呼吸急促和呼吸困难。

中枢神经系统:

因大量MTX化疗引起的急性神经中毒症状有:头晕、嗜睡、意识模糊、精神恍惚、昏迷等。上述症状可导致病人死亡。抽搐则少见。这些短暂出现的症状可因脑水肿引起,用科的松后很快消失。少数患者用药后9-13天会出现可逆性亚急性神经中毒,如失语、出血性麻痹、截瘫和痉挛等类似中风症状,多在数个治疗周期后发生。迟发性神经中毒(MTX治疗后数月或数年发生)表现为脑部症状:痉挛、四肢麻痹、共济失调和痴呆。

椎管内注射:

注射后12小时内出现因急性蛛网膜炎(化学性脑脊膜炎、中毒综合症)所致的急性神经中毒,伴有头痛、恶心、呕吐和假性脑膜炎。这些症状通常1-2天后消失,但也有持续至1周或更长时间。亚急性神经中毒,常发生于注射后数天至数周,表现为脑、脊髓病,伴有主要的肌肉运动障碍(截瘫),但绝大多数在停药后恢复。迟发性神经中毒则表现为脑性白血病。

皮肤:

红斑、皮疹、瘙痒、感光过敏、脱发、毛细血管扩张、皮肤变色、瘀斑、痤疮、疖病。严重时有疱疹,血管炎和Lyell综合症。紫外光照射会加剧牛皮癣患处的损伤。

其它副作用:

变态反应(严重时可有过敏性休克)、发热、寒战、抗感染能力下降、免疫抑制、骨质疏松、代谢失调(糖尿病、高尿酸血症)。用MTX治疗急性淋巴性白血病,患者可有左上腹不适(因白血病细胞破坏而导致的脾被膜炎)。

禁忌:

- 对本药某一成分过敏者
- 严重肝、肾功能损害(血清肌酸酐?2mg%时为禁忌症,1.5-2mg%时,剂量减至常用量的25%)
- 酗酒者
- 造血系统疾病(骨髓再生障碍、白细胞减少、血小板减少、贫血)
- 感染
- 口腔、胃肠道溃疡
- 有新近的手术伤口

需特别注意的是,本药会加重因使用高强度放射治疗,化疗,和/或长期使用可引起骨髓抑制的药物(如磺胺、氯霉素、吡唑衍生物、消炎痛、二苯乙内酰脲)的病人以及体质较弱、年龄小或老年病人的骨髓损害程度。

风湿关节炎,寻常牛皮癣病人,以往如有严重肺部病史,应避免使用本药。

如存在“第三空间”(如腹水、胸水、手术后伤口积液),会造成MTX蓄积、毒性加强。

怀孕及哺乳期严禁使用,MTX用药期前后,男女双方均须严格避孕。

注意事项:

MTX的治疗只可由合资格的化疗科医生在医院内实施。MTX治疗合并使用非类固醇类抗炎药时,须配合特殊的护理。严重副作用甚至大剂量MTX化疗后致死病例已有报道。

酒精类饮品,即使少量亦应避免。

应告知病人可能的副作用。须严格掌握禁忌症和预防措施,防止在个别情况下可能出现的严重、致死毒性反应。

MTX血清浓度:
●MTX给药后24小时,10-5mol/l 1-2倍以上;
●MTX给药后48小时;10-6mol/l两倍;
●MTX给药后72小时,10-7mol/l

出现骨髓抑制、粘膜炎时显示可能中毒,此时需长时间,连续使用CF解救。肾功能不全者,MTX用量相应减少。大剂量使用MTX,肌酐清除率至少应是正常值的75%(50ml/min/m2,90ml/min)。

肌酐清除率在正常值50%以下(<35ml/min/m2,<60ml/min)时,除非每日检测血清肌酐和MTX浓度及CF救援,直至MTX血清浓度减至10-7mol/l,否则MTX中剂量化疗不应实施。

MTX常规治疗期间,若血清肌酐值在1.2-2mg/dl间,MTX用量应减半,若高于2mg/dl,则考虑停药。中或高剂MTX化疗前需配备:

- 为随后解救治疗准备充足的CF;
- 有迅速测定血清MTX水平的条件;
- 血液透析;
- 自身骨髓储备,血液、白细胞和血小板的储备。

检查与安全措施:

MTX除可使肝肾功能受损外,也可令造血系统损害。因此应作肝、肾功能检查,全血计数。

用MTX治疗风湿性关节炎前,有肝病的患者应做肝穿刺检查。

本药妊娠期忌用。

为防止MTX及其代谢物肾内沉积及高尿酸血症的发生,MTX使用前24小时及使用后24小时需输注碳酸氢钠注射液(20-25mmol/l,24小时总量31/m2。)以碱化尿液。

必要时可用乙酰唑胺150-220mg/m2?天或别嘌醇8mg/kg?天。如尿pH值<7时,禁止使用高或中剂量MTX。尿液的碱化须在MTX给药后首24小时内完成,pH>6.8重复上述尿液碱化措施。

停止MTX给药后24,48,72小时须立即检测血清MTX水平,并以此作毒性指标及CF解救依据。

椎管内给药期间,相应副作用会出现。应仔细检查病人,尤其注意口腔、咽、喉粘膜变化,定期检查白细胞与血小板(每日一次至每周三次),全血计数(每周一次)和肝、肾功能检查。

白细胞严重减少时,要注意感染可能发生。一旦感染出现时,要停止MTX治疗并需相应抗菌治疗。对一些严重的、有骨髓抑制的病人,必要时考虑输血,输注白细胞和血小板。

使用MTX期间,绝对避免怀孕。因为MTX可能对胚胎有毒性和致畸作用。治疗后欲想怀孕须事先进行遗传学咨询。

MTX有可能影响注意力集中,驾驶及机械操作能力。

亚叶酸钙对MTX有特异的中和毒性作用。

对MTX用药者的护理与其它抗代谢药同。孕妇须避免接触MTX。

胸膜积液或腹水的病人应在MTX治疗前进行适当的引流,或中止MTX治疗。

鞘内或心室内给药,推荐使用最大浓度5mg/ml。

孕妇及哺乳期妇女用药:

MTX的致畸作用已被证实,因此除非特别需要,临近分娩的孕妇不推荐使用MTX,如果病人在怀孕期间使用MTX用于抗肿瘤,或在用药期间怀孕,应该评估对胎儿的潜在危害。

MTX可以在乳汁中分泌,因此治疗期间禁止哺乳。

儿童用药:

参见用法用量项。

老年用药:

参见用法用量项。

药物相互作用:

0. 使用MTX时,多种药物会与之相互作用(主要是药物动力学方面)。

- 以下情况时MTX作用会增加:

肾清除MTX作用受损时:如使用非类固醇抗炎药,水杨酸盐、磺胺类、丙磺舒、头孢菌素、青霉素、羟青霉素、对氨基马尿酸。

通常影响肾小管分泌功能的药物都会对MTX排泄造成障碍,而使血液中MTX浓度增高。某些药物与血清蛋白结合引起的置换作用,可是血清中游离MTX浓度增高,这些药物包括:水杨酸盐、磺胺二甲基异恶唑、阿霉素、博莱霉素、环磷酰胺、苯妥英、巴比妥类、安定、四环素、氯霉素、口服降糖药(如氯磺丙脲、氨基比林衍生物)。

长春花碱,羟苯磺胺等可增加MTX和MTX多谷氨酸盐在细胞内蓄积。

- 以下情况时MTX作用会减弱:

能抑制细胞摄入MTX的药物如皮质类固醇、L—天门冬酰胺酶、争光霉素、青霉素;

增加二氢叶酸还原酶的浓度和增加细胞内嘌呤浓度;

含有叶酸衍生物,尤其是叶酸成分的维生素;

已知可增加肝毒性的药物不应与MTX同时使用。

抗叶酸作用的药物如甲氧苄氨嘧啶可增加MTX的毒性。长期使用磺胺类药物、氯霉素、吡唑衍生物、消炎痛、大仑丁,会使骨髓抑制作用加剧。MTX能使香豆素衍生物分解减少,凝血酶时间延长,故可令口服抗促凝剂类香豆素作用增强。

胃肠道给予阿昔洛韦同时椎管内使用MTX,有可能产生神经症状。

MTX可破坏接种的免疫反应,并可导致严重并发症,故MTX用药期间不得实行免疫接种。考虑到MTX可引起免疫抑制,对接种的反应需3—12个月才可恢复正常,因此,白血病病人使用MTX后至少三个月,才可接受生物接种。

药物过量:

亚叶酸钙作为MTX的解毒剂,可以中和MTX对造血系统的毒性作用。亚叶酸钙可以口服、肌内注射、静脉推注或滴注。MTX过量时,应该在1小时内给予等于或超过MTX解毒剂量的亚叶酸钙,并维持亚叶酸钙剂量至血清MTX水平降至10-7M以下。可以联合其它支持治疗如输血和肾透析。

药理毒理:

密都(简称MTX)是一种叶酸拮抗剂,是具细胞毒性的抗代谢药。MTX主要作用于细胞分裂的“S”期。它可竞争性地抑制二氢叶酸还原酶的活性,阻止二氢叶酸转变为四氢叶酸。具有还原活性的叶酸衍生物对于C1单位的传递,嘌呤、嘧啶和氨基酸的合成都是必不可少的。MTX抑制细胞内四氢叶酸和叶酸衍生物的生成,使DNA、RND和蛋白质合成受到抑制而发挥细胞毒性作用。

活性增殖的组织如肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、粘膜上皮细胞对MTX较为敏感。肿瘤细胞增殖速度比正常组织快,因此MTX更能阻止肿瘤细胞生长而不会对正常组织造成不可逆的损害。

毒理:MTX主要作用于增殖组织。

生殖毒性:孕妇使用非中毒剂量的MTX,也可能引起畸胎或胎儿死亡。

动物致癌试验证实MTX没有致癌的可能性。尽管曾有报道MTX可以引起动物体细胞和人骨髓细胞染色体的损害,但是这种损害是暂时的和可逆性的。使用MTX治疗的患者是否会增加致癌的危险性,目前尚未确定。

药代动力学:

大剂量MTX注射后,血药浓度很快达至10-3mol/l。静脉注射后,MTX迅速到达细胞外;约76%体液有该药分布。非胃肠道给药时,脑脊液中MTX浓度可因血脑屏障下降。如需要,可用椎管内注射的方法提高药物浓度。静脉给药后测得血浆中MTX三个中间半衰期分别为0.75,3.49和26.99小时,而在第三个中间半衰期波动范围较大(6-69小时)。

短暂时间内静脉注射大量MTX,在肾功能正常时肾清除率24-30小时内可达80-95%;当肾功能损害兼有胃肠吸收障碍时,若存有“第三空间”(例如腹水、胸水),便会造成MTX的蓄积,使清除作用减慢。此时,应将MTX毒性增加和清除作用延长的因素考虑进去。椎管内注射MTX可使其在血液中吸收减慢和在血中滞留时间延长。

已发现血浆中有7-羟基MTX和DAMPA(2,4-二甲基-N10-甲基蝶呤酸)代谢物存在,这种物质微溶于酸性尿。因此在大剂量MTX治疗期间,相应的水化作用和碱化尿液措施绝对必要,可避免因MTX肾内蓄积而造成急性肾功能衰竭。

MTX与血浆蛋白结合率为50-70%。

贮藏:

不超过25℃室温贮存。避免光照。

包装:

1ml:5mg,10支/盒,玻璃安瓿
1ml:5mg,1瓶/盒,玻璃小瓶
1ml:10mg,10支/盒,玻璃安瓿
1ml:10mg,1瓶/盒,玻璃小瓶
5ml:50mg,5支/盒,玻璃安瓿
5ml:50mg,1瓶/盒,玻璃小瓶
5ml:0.5g,5支/盒,玻璃安瓿
5ml:0.5g,1瓶/盒,玻璃小瓶
10ml:1g,1支/盒,玻璃安瓿
10ml:1g,1瓶/盒,玻璃小瓶
50ml:5g,1瓶/盒,玻璃小瓶

有效期:

36个月

执行标准:

进口药品注册标准JX20030033

进口药品注册证号:

H20080239;H20080240;H20080250;H20080251;H20080252

生产企业:

依比威药品有限公司

【企业名称】 依比威药品有限公司
Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG
【地址】 Mondseestraβe 11 A-4866 Unterach am Attersee,奥地利
【省份/国家】 奥地利
【电话】 0043 7665 8123
【传真】 0043 7665 8132
【主页】 http://www.ebewe.com