核准日期：2006年10月27日 修订日期：2008年04月17日 2009年09月21日
盐酸伐地那非片
艾力达Levitra
Vardenafil Hydrochloride Tablets
Yan Suan Fa Di Na Fei Pian
本品主要成份为盐酸伐地那非。
其化学名为：2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺胺基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f]-[1，2，4]三联氮-4-酮单盐酸盐
其结构式为：
分子式： C23H32N6O4S·HCl·3H2O
分子量 ： 579.1
本品为浅橙色至暗橙色的薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。
治疗男性阴茎勃起功能障碍。
5mg， 10mg， 20mg
用法： 口服
推荐剂量：
推荐开始剂量为10mg，在性交之前大约25-60分钟服用。在临床试验中，性交前4-5小时服用，仍显示药效。最大推荐剂量使用频率为一日一次。伐地那非和食物同服或单独服用均可。需要性刺激作为本能的反应进行治疗。
剂量范围：
根据药效和耐受性，剂量可以增加到20mg或减少到5mg。最大推荐剂量是每日20mg。
肝损害：
轻度肝损害的患者(Child-Pugh A)不需调整剂量；中度肝损害患者(Child-Pugh B)，由于伐地那非的清除率减少，建议起始剂量为5mg，随后根据耐受性和药效逐渐增加到10mg；重度肝损害患者(Child-Pugh C)的伐地那非的药代动力学研究尚未进行。
肾损害：
轻度、中度或重度肾损害的患者均无需进行剂量调整。透析患者的伐地那非药代动力学研究尚未进行。
合并用药：
某些患者同时服用伐地那非和α-受体阻滞剂可能导致症状性低血压。只有当患者接受α-受体阻滞剂治疗病情稳定时，才能合并用药。对于接受α-受体阻滞剂治疗病情稳定的患者，应用伐地那非的剂量应为最低推荐起始剂量5mg，并可在任意时间服用坦洛新。当伐地那非与其它α-受体阻滞剂合并用药时，应有一定的服药间歇。对于已服用最佳剂量伐地那非的患者，应用α-受体阻滞剂应从最低剂量开始。对于服用PDF5抑制剂（包括伐地那非）的患者，α-受体阻滞剂剂量的增加可能会引起患者血压进一步下降。
服用某些CYP3A4抑制剂的患者可能需调整伐地那非的剂量（例如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、茚地那韦和红霉素）。
同时使用红霉素时，伐地那非的最大剂量不超过5mg。服用酮康唑、伊曲康唑时，伐地那非的最大剂量不得超过5mg。当酮康唑、伊曲康唑的剂量超过200mg时，不能服用伐地那非。避免同时服用强效CYP3A4抑制剂茚地那韦和利托那韦。
全球临床试验中（截止至2004年3月），超过9500位患者服用了伐地那非，耐受性良好。发生的不良事件通常是一过性、轻度到中度的。
安慰剂对照临床试验：
按推荐剂量服用伐地那非时，安慰剂对照的临床试验中报道了下述不良反应（截止至2004年3月）：
全球临床试验：
全球临床试验已报告患者服用伐地那非后发生下列不良反应（截止至2004年3月）。包括WHO 指定的关键术语（Critical terms：可能与严重疾病有关，应引起特别注意）或其他与临床相关的不良反应：
上市后
服用伐地那非进行性活动时，曾报道心肌梗死（MI）的发生，但无法确定心肌梗死与伐地那非，或与性活动，或与患者潜在的心血管疾病，或与这些因素综合作用直接相关。
PDE5抑制剂上市后（包括艾力达在内），曾有报道极少数患者非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）。NAION是一种可导致视力下降甚至永久失明的疾病。这些患者中大多数，但非全部患者，存在易发生NAION的解剖或血管危险因素，包括：小杯盘比（小视乳头），年龄超过50岁，糖尿病，高血压，冠心病，高脂血症，吸烟。上述事件是否与PDE5抑制剂的使用或患者潜在的血管危险因素或解剖缺陷，或是这些因素的联合作用，抑或其他因素直接相关尚不能确定。
PDE5抑制剂上市后（包括艾力达在内），曾有报道极少数患者发生视觉障碍，包括失明（暂时性或永久性）。这些事件是否与PDE5抑制剂的使用，患者潜在的血管危险因素或解剖缺陷，或是这些因素的联合作用，抑或其他因素直接相关尚不能确定。
PDE5抑制剂上市后（包括艾力达在内）上市后及临床试验中，曾有报道少数患者可导致突发性耳聋或听力丧失。这些事件是否与艾力达的使用，患者潜在的听力丧失危险因素，或是这些因素的联合作用，抑或其他因素直接相关尚不能确定。
1.对药物的任何成分（活性或非活性成分）有过敏症状的患者禁用。
2.与PDE抑制在NO/cGMP通路的作用相同，PDE5抑制剂可能增强硝酸盐类药物的降压效果。因此，服用硝酸盐类或一氧化氮供体治疗的患者避免同时使用伐地那非。
3.避免HIV蛋白激酶抑制剂印地那韦或利托那韦和伐地那非同时使用，因为它们是强效CYP3A4抑制剂。
由于性活动伴有一定程度的心脏危险性，故医生对患者勃起障碍采取任何治疗之前，应首先考虑其心脏状况。伐地那非的扩血管特性可能导致血压暂时性的轻度降低。伴左心室流出障碍，如主动脉狭窄和特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄的患者可对扩血管药物敏感，包括PDE5抑制剂。由于具有潜在的心脏危险性，不推荐心脏病患者进行性交，因此通常不能使用治疗勃起障碍的药物。
一项59例健康男性受试者服用伐地那非对QT间期影响的研究表明，治疗剂量（10 mg）和超剂量（80 mg）的伐地那非导致QTc间期的延长。一项上市后的研究表明，当伐地那非和另一种影响QT间期的药物合用时，与各药单独使用相比，对QT间期的影响具有累积作用。因此，对于具有QT间期延长病史或服用延长QT间期药物的患者，在临床应用伐地那非时须考虑到这点。先天性QT间期延长(长QT 综合症)的患者和服用IA类（如奎尼丁，普鲁卡因胺）或III类（如胺碘酮， 索他洛尔）抗心律失常药物应避免服用伐地那非。
对于阴茎具有解剖畸形的（如：成角，海绵体纤维化，Peyronie’s 病），或者阴茎勃起无法消退（如：镰状细胞病，多发性骨髓瘤和白血病）的患者，治疗其勃起障碍时需谨慎用药。
联合使用其它治疗勃起障碍方法时，伐地那非的安全性和疗效尚未研究，因此不推荐联合使用。
对于下列情况的患者，伐地那非的安全性尚未研究，除非有进一步的资料才推荐使用伐地那非：严重肝病，需透析的晚期肾病，低血压（静息收缩压<90 mmHg），近期患有脑卒中或心肌梗死（6个月内），不稳定型心绞痛，家族退行性眼部疾病如色素性视网膜炎。
曾有报道短暂的失明及非动脉炎性前部缺血性视神经病变与服用艾力达及其他PDE5抑制剂有关。应建议患者在出现突然失明的情况下停止服用艾力达，并立即找医生诊治。
伐地那非未应用于患有出血异常或消化性溃疡活动期的患者，因此只有在进行谨慎的利益-风险评估后才能使用。
伐地那非单独使用或与阿司匹林联合时，对出血时间没有影响。
人血小板体外试验表明，单独使用伐地那非不会抑制多种血小板因子诱导的血小板凝集。超剂量治疗时，观察到伐地那非轻微地增强硝普钠、一氧化氮供体的抗凝作用，呈浓度依赖性。伐地那非合用肝素对大鼠的出血时间无影响，但其相互作用未在人体中进行研究。
驾驶和操作机械设备的能力：
驾驶和操作机械之前患者应考虑到自身对伐地那非的反应。
不适用
儿童(出生至16岁)： 伐地那非不适用于儿童。
老年患者（≥65岁）伐地那非的清除率减少，起始剂量考虑为5mg。
0. CYP 抑制剂：
伐地那非主要通过肝脏酶系经由细胞色素P450 (CYP) 同工酶 3A4代谢，CYP3A5 和 CYP2C 同工酶在其代谢中起一定的作用。因此，这些酶的抑制剂可以减少伐地那非的清除。
西咪替丁： 健康志愿者中，联合使用伐地那非(20 mg)和非特异性细胞色素P450抑制剂西咪替丁(400 mg，一日二次) ，不影响伐地那非的AUC和 Cmax。
红霉素： 健康志愿者中，联合使用伐地那非(5mg)和CYP3A4抑制剂红霉素(500 mg，一日三次)，可使伐地那非的AUC和 Cmax 分别增加300%和200%。
酮康唑 ：健康志愿者中，联合使用伐地那非(5mg)和强CYP3A4抑制剂酮康唑(200 mg)， 可使伐地那非的AUC和 Cmax 分别增加900%和300%。
印地那韦： 联合使用伐地那非(10 mg)和 HIV蛋白酶抑制剂印地那韦 (800 mg，一日三次) ，导致伐地那非AUC 增加1500 %，Cmax增加600 %。联合用药24小时后，伐地那非的血浆浓度大约是其最大血药浓度(Cmax)的4%。
利托那韦：(600 mg，一日二次)和伐地那非5mg同时使用，导致伐地那非Cmax增至13倍，AUC0-24增至49倍。强CYP3A4抑制剂利托那韦（也抑制CYP2C9酶）可阻断伐地那非的经肝代谢，利托那韦显著延长伐地那非的半衰期至25.7 小时。
同时使用P450(CYP)3A4抑制剂酮康唑，伊曲康唑，印地那韦和利托那韦可显著增加伐地那非血浆水平。同时使用红霉素时，伐地那非的最大剂量不超过5mg。
服用酮康唑、伊曲康唑时，伐地那非的最大剂量不得超过5mg。当酮康唑、伊曲康唑的剂量超过200 mg时，不能服用伐地那非。避免同时服用强效CYP3A4抑制剂印地那韦和利托那韦。
硝酸盐类，一氧化氮供体：
一项对18名健康受试者的研究表明，舌下含服硝酸甘油（0.4mg）前在一定时间内（24小时至1小时）合并服用伐地那非（10mg）时，未发现有强力的降血压作用。
健康中年受试者服用伐地那非1至4小时后，舌下含服硝酸甘油（0.4mg）降血压作用增强。服用硝酸甘油前24小时使用伐地那非20mg未观察到此作用。
目前尚无资料证实患者合并应用伐地那非和硝酸盐类药物具有潜在的降压作用，应避免合并用药。
其它：
伐地那非(20 mg)与格列苯脲（3.5 mg）联合使用时，不影响格列本脲的相对生物利用度（不影响格列本脲的AUC 和 Cmax）。无资料显示合并应用格列本脲影响伐地那非的药代动力学。
伐地那非(20 mg)与华法林(25 mg)联合使用时，未发现药代动力学与药效学（凝血酶原时间和凝血因子II， VII 和 X）的相互作用。联合使用华法林不影响伐地那非的药代动力学。
伐地那非(20 mg)与硝苯地平(30 或 60 mg)联合使用时，未发现其相关的药代动力学相互作用，也不会产生药效学相互作用（与安慰剂相比，伐地那非导致额外的血压降低，仰卧位收缩压和舒张压平均分别降低了5.9 mmHg 和5.2 mm Hg）。
α-受体阻滞剂：
由于α-受体阻滞剂可显著降低血压，尤其会导致体位性低血压和昏厥，因此研究了α-受体阻滞剂和伐地那非的相互作用。血压正常的志愿者，短期每日合并服用特拉唑嗪 10 mg或坦洛新 0.4 mg和伐地那非10 mg 和 20 mg，两类药物同时达到Cmax，会导致某些病例立位收缩压< 85mmHg，或降低 30mmHg并出现体位性低血压。当Cmax间隔6小时，上述情况较少发生，尤其是和坦洛新服用时。伐地那非和坦洛新合并应用时，立位收缩压和舒张压平均分别降低8 mmHg和7 mmHg（不论服药间歇长短）。对长期接受α-阻滞剂治疗(坦洛新0.4mg或特拉唑嗪5mg，10mg) 的良性前列腺增生 (BPH)患者服用伐地那非5mg作了进一步的研究，立位收缩压和舒张压平均分别降低6 mmHg和3 mmHg（不论服药间歇长短或何种α-阻滞剂）。3名患者合并应用坦洛新和伐地那非后，至少出现一次短暂的立位收缩压< 85 mmHg， 但无低血压症状；接受特拉唑嗪治疗的患者同时服用伐地那非5mg ，5例立位收缩压下降 30mmHg （安慰剂组2例），1例立位收缩压< 85 mmHg伴眩晕。但伐地那非5mg和特拉唑嗪间隔6小时服用不会出现上述现象。
当地高辛（0.375 mg）达到稳态时，联合使用伐地那非(20 mg)，隔日一次，持续使用14天以上，尚无资料发现其相关的药代动力学相互作用。
单剂量Maalox (抗酸剂，氢氧化镁/氢氧化铝)不影响伐地那非的生物利用度(AUC)或最大血药浓度(Cmax)。
联合使用H2-受体拮抗剂雷尼替丁(150 mg 一日二次)和西咪替丁(400 mg 一日二次)不影响伐地那非(20 mg)的生物利用度。
单独或联合使用小剂量阿司匹林(2x 81 mg 片)时，伐地那非(10 mg和20mg)不影响出血时间。
伐地那非不增强酒精(按体重，0.5 g /kg)的降压效果。其药代动力学未发生改变。
Ⅲ期临床试验的药代动力学资料显示，阿司匹林、ACE-抑制剂、β-受体阻断剂、弱CYP 3A4-抑制剂、利尿剂和用于糖尿病的治疗药物（磺脲类和二甲双胍）对伐地那非的药代动力学没有显著影响。
食物和日常饮食：
伐地那非与高脂饮食（脂含量57%）同时摄入时，伐地那非的吸收率降低，Tmax延长60分钟， Cmax值平均降低20 %，但AUC不受影响。伐地那非与普通饮食（脂含量30 %）同时摄入时，其药代动力学参数（Cmax，Tmax，和AUC）不受影响。因此，伐地那非和食物同服或单独服用均可。
单剂量受试者研究中，最高试验剂量达到每日80mg。最高试验剂量（每日80mg）耐受性良好而未发生任何严重的药物不良反应。同样的结果在另一项应用40mg伐地那非（每日一次），连续服药4周的临床试验中得到证实。
当伐地那非以40mg每日两次的剂量服用时，观察到几例较严重的背痛，然而并未证实有肌肉或神经毒性作用。
服药过量时，应根据需要给予一般的对症治疗措施。由于伐地那非与血浆蛋白结合率很高，且不主要由尿液清除，因此肾透析不会提高其体内的清除率。
脊髓损伤的患者
一项安慰剂对照，双盲，可调整剂量的临床试验表明，对于由外伤性脊髓损伤所引起的勃起功能障碍患者，伐地那非对改善勃起功能具有显著的临床价值和统计学意义。与安慰剂组相比，伐地那非能显著改善勃起功能评分，成功勃起完成成功性交率以及阴颈硬度。伐地那非组患者恢复至正常IIEF评分（≥26）的人数为53%，而安慰剂组为9%。治疗三个月后，服用伐地那非的患者成功勃起率和成功性交率分别为76%和59%，而安慰剂组分别为41%和22%，具有临床和统计学显著性差异（p＜0.001）。在这个对常规治疗疗效欠佳的人群中，完成三个月的治疗后，服用伐地那非的患者基于GAQ的改善勃起功能有效率是83%，安慰剂组仅为26%。
QT间期延长
一项对44位健康志愿者进行的独立上市后研究表明，当单剂量伐地那非10mg或单剂量西地那非50mg与能延长QT间期的加替沙星400mg合用时，与单药相比，伐地那非和西地那非均出现QTc间期（Fridericia方法）延长累积的作用（伐地那非：4毫秒，西地那非：5毫秒）。QT变化的临床影响尚不清楚（见【注意事项】）。
对视觉的影响
在另一项双盲，安慰剂对照的临床试验中，受试者至少服用15次20mg伐地那非或安慰剂达8周以上，用ERG和FM-100检查给药后2，6和24小时的视网膜功能，与安慰剂相比，在健康男性中伐地那非对视网膜功能并无显著影响。
对精子活动度和形态的影响
在一项安慰剂对照，日服伐地那非20mg共六个月的临床试验中，未发现伐地那非对精子浓度，数量，活动度或形态有影响。另外，伐地那非对睾酮、黄体生成素或卵泡刺激素的血清水平也无影响。
药理作用
阴茎勃起是涉及阴茎海绵体及其相关小动脉血管平滑肌的松弛的血流动力学过程。在性刺激过程中，阴茎海绵体内的神经元末梢释放一氧化氮（NO）， NO激活平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶，使细胞内环鸟苷酸（cGMP）水平增加，最终导致平滑肌松弛， 增加阴茎内的血流量。cGMP的实际水平受到鸟苷酸环化酶合成速率和磷酸二酯酶（PDEs降解）cGMP速率共同调节。
cGMP特异性磷酸二酯酶5（PDE5）是存在于人体阴茎海绵体上最主要的PDE。
伐地那非通过抑制人体阴茎海绵体内降解cGMP的磷酸二酯酶5型(PDE5)，增加性刺激作用下海绵体局部内源性的一氧化氮的释放，从而增强性刺激的自然反应。
酶的纯化试验表明，伐地那非是一种高效，高选择性的PDF5抑制剂，其对人PDE5的IC50为0.7nM。
伐地那非对PDE5的抑制作用远远高于对其他PDE的作用（是PDE6的15倍，PDE1的130倍，PDE11的300倍，PDE2，3，4，7，8，9，10的1000倍）。在体外试验中，伐地那非通过增加离体人阴茎海绵体的cGMP水平来松弛平滑肌。
在清醒的兔试验中，伐地那非使阴茎勃起的作用依赖于内源性一氧化氮合酶的水平，且该作用能被一氧化氮供体加强。
勃起反应
一项有安慰剂对照的Rigiscan研究显示，部分受试者在服用伐地那非20mg15分钟后阴茎就能充分勃起并完成插入（≥60%硬度）所有服用伐地那非的受试者与安慰剂组相比，阴茎的勃起反应在给药25分钟后具有显著性差异。
毒理研究
急性毒性：大鼠的LD50是190 mg/kg，光镜、电镜及视觉等检查均未发现药物对视觉的影响。
长期毒性：大鼠和犬的最大无毒剂量（NOEL）均为3 mg/kg。此外，动物均表现出与PDE5有关的心血管毒性，大鼠还表现出与PDE有关的胰腺、外分泌腺和甲状腺毒性。
遗传毒性：离体鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、哺乳动物细胞HPRT突变试验、染色体畸变试验、以及在体小鼠微核试验，未发现伐地那非具有基因毒性和致突变性。
生殖毒性：大鼠和家兔经口给予伐地那非，未见伐地那非对动物生育力和胚胎发育产生影响。
致癌性：大鼠和小鼠分别连续24个月经口给予伐地那非，给药剂量按体表面积折算分别为临床推荐最大用药剂量20mg的225倍和450倍，按药时曲线下面积（AUC）折算分别为临床推荐最大用药剂量20 mg的360倍和25倍，此时未见伐地那非具有致癌性。
吸收：
伐地那非口服给药后迅速吸收，禁食状态下最快15分钟达到最大血药浓度（Cmax），达峰时间（Tmax）90%为30-120分钟(平均为60分钟)。由于显著的首过效应，口服伐地那非的平均绝对生物利用度大约是15%。在推荐剂量5 - 20 mg范围内，口服伐地那非后，AUC（药物浓度-时间曲线下面积）和Cmax的增加几乎与剂量增加成正比。伐地那非与高脂饮食（脂含量57%）同时摄入时，伐地那非的吸收率降低，Tmax延长60分钟， Cmax值平均降低20 %，但AUC不受影响。伐地那非与普通饮食（脂含量30 %）同时摄入时，其药代动力学参数（Cmax，Tmax，和AUC）不受影响。因此，伐地那非和食物同服或单独服用均可。
分布：
伐地那非达到稳态时平均分布容积为208 L。伐地那非及其主要活性代谢物M1与人血浆蛋白高度结合（约为95 %），这种结合和药物总浓度无关且可逆。健康志愿者服用伐地那非90分钟后精液中药物浓度不超过服用剂量的0.00012% 。
代谢：
伐地那非主要通过肝脏酶系CYP3A4型代谢，小部分通过CYP3A5和CYP2C9同工酶代谢。伐地那非血浆消除半衰期大约为4-5小时。体内伐地那非主要的循环代谢物(M1)来自哌嗪枸橼酸盐脱乙基，然后M1继续代谢。M1的血浆消除半衰期与原形药相似，约为4小时。体循环中，部分M1为结合型葡萄糖醛酸苷。血浆中非葡萄糖醛酸苷的M1约占原形药成分的26%。代谢物M1具有与伐地那非相似的磷酸二酯酶选择性，在体外试验中，M1抑制PDE5的作用约为伐地那非的28 %，占药效的7 %。
排泄：
伐地那非在体内的总清除率为56升/小时，其终末半衰期为4－5小时。口服用药后，伐地那非以代谢物的形式排泄，大部分通过粪便排泄（91－95％），小部分通过尿液排泄（2－6％）。
特殊人群药代动力学：
老年：
老年志愿者的伐地那非肝脏清除率（≥65岁）和中青年志愿者（≤45岁）相比显著降低。老年男性的AUC 高于青年男性52 %，此在临床试验的变异范围内。安慰剂对照临床试验中，老年人和青年人的伐地那非安全性和有效性无差异。
肾功能不全：
轻度（肌酐清除率CLcr ：50－80毫升/分钟）、中度（CLcr ：30－50毫升/分钟）的肾损害患者，伐地那非药代动力学与肾功能正常对照组相似。重度肾损害志愿者(CLcr < 30 ml/min) 和无肾损害志愿者相比平均AUC增加21%，平均Cmax降低23%。
肌酐清除率（CLcr）与伐地那非的血浆暴露(AUC和Cmax)无明显的相关性。对于需要透析治疗的肾损害患者，伐地那非的药代动力学研究尚未进行。
肝功能不全：
轻度到中度肝损害患者（Child-PughA）伐地那非的清除率降低与肝损害的程度成正比。
与健康对照相比，轻度肝损害患者（Child-PughA）伐地那非的AUC 增加17%， Cmax增加 22%。中度肝损害患者（Child-PughB）伐地那非的AUC增加160%，Cmax增加130%。
重度肝损害（Child-PughC）患者，伐地那非的药代动力学尚未研究。
低于25℃密闭保存，请将药品放置在儿童触及不到的地方。
铝塑包装；
5mg： 1片/盒，4片/盒；
10mg：1片/盒，4片/盒；
20mg：1片/盒，2片/盒，4片/盒。
36个月。
进口药品注册标准JX20030240
5mg(1片/盒，4片/盒)： H20090816
10mg(1片/盒，4片/盒)：H20090817
20mg(1片/盒，2片/盒)：H20090819
20mg(4片/盒)： H20090818
拜耳医药保健股份公司 德国
| 【企业名称】 | 拜耳医药保健股份公司 德国 Bayer HealthCare AG |
| 【地址】 | Bayerwerk 51368 Leverkusen, Germany |
| 【省份/国家】 | 德国 |
| 【电话】 | +49 2173-48-1451 |