药品名称：

【通用名称】骨化三醇注射液

【商品名称】溉纯Calcijex

【英文名称】Calcitriol Injection

【汉语拼音】Gu Hua San Chun Zhu She Ye

成份：

本品主要成份为：骨化三醇，其化学名称为9,10-开环胆固醇-5,7,10（19）-三烯-1α,3β,25 - 三醇。
化学结构式：

分子式：C₂₇H₄₄O₃
分子量：416.64
辅料为：聚山梨醇20、氯化钠、抗坏血酸钠、无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乙二胺四醋酸二钠、氮气、注射用水。

所属类别：

化药及生物制品>>维生素、矿物质、复方氨基酸制剂及其它营养>>微量元素补充药>>钙及骨代谢调节剂

化药及生物制品>>维生素、矿物质、复方氨基酸制剂及其它营养>>维生素补充药>>维生素D补充药

性状：

本品为无色的澄明液体。

适应症：

本品适用于治疗慢性肾透析病人的低钙血症。它能明显地减低许多病人已升高的甲状旁腺激素（PTH）水平。

规格：

（1）1m：1μg （2）1ml：2μg

用法用量：

每个病人的最佳剂量必须仔细地确定。

欲使骨化三醇充分发挥疗效的先决条件是基于每个病人每日摄入足够适量的钙剂。成人钙的RDA（推荐每日摄入量）为1g。

为保证每个病人每日摄入足够的钙，医生可开处方供给钙剂或指导病人掌握规范的饮食标准。然而，因胃肠道钙吸收提高，一些病人可能会持续低钙摄取或根本不补钙。

本品的推荐剂量是0.5g（0.01g/kg），每周3次，隔天一次。本品可作为静脉推注，在透析后从血液透析导管给予。如果不能观察到理想的生化指标和临床反应，每隔2周至4周可增加剂量0.25至0.5g。在这增加剂量期间，至少每星期检测两次血清钙和磷水平，一旦发现高钙血症，应该立即停药直到血钙恢复正常。

大多数透析病人对0.5-3.0g（0.01-0.05g/kg）、每周3次的剂量有效。

只要溶液和容器允许，每次注射前应该肉眼检查注射剂有无变色或沉淀，每次注射后应将用剩的部分弃去。

不良反应：

下述不良反应与本品有关：

·报告最频繁发生的不良反应是高钙血症（治疗4周后约为35%）。

·发生率较低的不良反应包括：头痛、恶心、呕吐、便秘、下腹疼痛性痉挛、瘙痒、结膜炎、激动、肢端疼痛、恐惧、尿频、失眠、SGOT和/或SGPT升高、碱性磷酸酶升高、高钙血症、高镁血症、高磷酸盐血症、淋巴细胞增多、血细胞比容升高、中性白细胞增多、血红蛋白升高。

总的说来，本品的不良反应与维生素D过量摄取发生的反应相似。维生素D中毒和高钙血症的早期和晚期征象和症状如下：

a.早期：虚弱、头痛、嗜睡、恶心、心律失常、焦渴、呕吐、口干、便秘、肌肉酸痛、骨痛、金属味觉、厌食、腹痛、上腹部不适。
b.晚期：多尿、烦渴、厌食、体重减轻、夜尿、（钙化性）结膜炎、胰腺炎、畏光、鼻溢、瘙痒、高热、性欲减退、BUN升高、蛋白尿、高胆固醇血症、SGOT及SGPT升高、异位钙沉着、肾钙质沉着、高血压、心律失常、肌骨骼营养不良、感觉障碍、脱水、情感淡漠、尿道感染和罕有的严重精神失常。

临床试验中的药物不良反应

由于临床试验是在极特殊的条件下实施的，因此，在临床试验中观察到的不良事件发生率可能无法反映出临床实践中的发生率，且不应将其与另一种药物在临床试验中的发生率进行比较。从临床试验中获取的药物不良反应相关信息，有助于鉴别药物相关的不良事件，并估算其发生率。

本品在20例正接受持续性血液透析治疗慢性肾病的患者上进行研究（见临床试验研究I），这项开放性研究中未设立对照组，每例患者均作为其自身对照。对患者给予本品每周3次，透析后给药，治疗期为4至8周。根据血清总钙量应答结果，对各患者进行剂量调整。

异常的血液学和临床化学结果

报告最频率发生的不良反应是高钙血症（在治疗第4周后约为35%）。

上市后的药物不良反应
已报告有罕见的超敏反应病例（包括过敏反应），偶发注射部位轻度疼痛和局部发红。

禁忌：

既往对维生素D或其类似物及衍生物过敏的患者禁用本品。

高钙血症或有维生素D中毒迹象的患者禁用本品。

既往对骨化三醇或制剂处方中任何辅料或容器组成成份过敏的患者禁用本品。有关组成成份/辅料的详细名单，见【成份】和【包装】。

注意事项：

因为骨化三醇是强效胆骨化醇衍生物，对小肠的饮食钙和无机磷酸盐的吸收有显著影响，因此治疗期间应停用维生素D及其衍生物，以免发生可能的相加作用和高钙血症。

只有具备充分的监测血、尿化学的实验室设备时，才能考虑用本品治疗。任何剂型的维生素D用药过量都是危险的。治疗期间，由高反应性或过量用药引起的进行性高血钙可能会非常严重，以至于需要紧急治疗（见【药物过量】）。慢性高钙血症能导致全身性血管钙化，肾钙质沉着、角膜和其它软组织钙化，对可疑解剖学部位进行放射学评价有助于疾病的早期检出。用本品治疗期间，血清钙（mg/dl）与血清无机磷的乘积（Ca×P）不应超过70 mg²/dL₂。

透析液钙水平等于或超过7mg%，同时过量供应饮食钙，可能会导致频繁的高血钙症发作。

对透析病人，应该使用非铝盐的磷酸盐结合剂来控制血清无机磷的水平和饮食磷酸盐吸收。含镁的抗酸剂可能会引起长期肾透析病人的高血镁症，在本品治疗期间应当避免使用（见【药物相互作用】）。

病人选择和随访：患有肾性骨营养不良和低血钙症、对常规维生素D治疗反应差的病人，可能会对本品有反应。骨化三醇的治疗窗窄，因此，必须仔细调节每位病人的剂量，以获得满意的生化指标和临床表现的反应（见【用法用量】）。

过量给予骨化三醇会导致高钙血症和高钙尿症，因此在治疗早期调整剂量时最少每星期检查两次血钙及血磷水平。血清碱性磷酸酶降低可能说明即将发生高钙血症。一旦发生高血钙应该即时停药，直至血清钙水平恢复正常。这可能需要花费几天至一周时间。

在对正在使用洋地黄的病人应用本品治疗时需格外小心，因为此类患者的高钙血症可能会促发心律失常（见【药物相互作用】）。

骨化三醇维持治疗期间，定期检查血清钙、磷、镁和碱性磷酸酶以及24小时尿钙尿磷排量。在开始用药期间更应该经常作血清钙磷水平的检查（每周两次）。定期做眼科检查和可疑解剖学部位的放射检查，以便早期发现异位钙沉积。

如果PTH浓度降至异常水平，则可能出现骨生成不良。如果因其它（诊断）原因而未进行活检，PTH浓度可作为确定骨转换率的指标。在接受本品治疗的病人中，如果PTH浓度降至低于建议的目标范围（1.5至3倍正常值上限），则应减少骨化三醇的剂量或中止治疗。中止本品治疗可能导致反跳作用，因此建议逐渐减少至维持剂量。

孕妇及哺乳期妇女用药：

妊娠妇女

据报告，以人类推荐剂量的4至15倍骨化三醇给兔口服，可发生畸胎。3胎总共15只幼兔均有骨骼及外观的不正常。然而，其它23胎总共156只幼兔与对照组比较，未发现明显的异常。

剂量高达0.45 g/kg的大鼠致畸研究未显示潜在致畸性。

尚未对妊娠妇女作足够的或有对照的研究。只有具备正当理由说明潜在的益处大于对胎儿的潜在危险后才能在妊娠期使用本品。

哺乳期妇女

本品是否自人类乳汁排出尚不清楚，鉴于很多药物能自人乳排出，又因为骨化三醇对乳儿有潜在的严重的不良反应，因此应根据药物对母亲的重要性而决定中止哺乳或中止用药。

儿童用药：

本品对儿童的安全性及有效性尚未确立。

老年用药：

在本品的临床研究中，入选的65岁及65岁以上受试者数量有限，因此无法确定该人群应答率与较年轻受试者之间的差异。在报告的其它临床试验中，尚未发现老年患者和年轻患者之间有任何应答反应差异。一般来讲，老年患者的剂量选择应谨慎对待，通常从剂量范围内的低剂量开始给药，因为其出现肝、肾、或心脏功能减退，有并发疾病或与其它药物合用的可能性较高。

药物相互作用：

0. 根据预期可能发生的相互作用程度和严重性，表1列出了可能发生相互作用的药物。

表1.已确定或潜在的药物与药物之间相互作用


药物与食物之间相互作用

与食物之间的相互作用尚不清楚。

药物与中草药之间相互作用

与中草药产品之间的相互作用尚不清楚。

药物与实验室检查之间的相互作用

与实验室检查之间的相互作用尚不清楚。

药物过量：

给予本品的量超过了病人的需要量可以引起高钙血症和高钙尿症，及高磷血症。反之，在用治疗剂量的本品的同时过量摄入钙和磷，可能会导致相似的异常（见【不良反应】和【注意事项】）。如果透析液内的钙浓度较高，则可能导致出现高钙血症。

血液透析病人发生高钙血症的治疗

高钙血症（超过正常范围上限1 mg/dL或0.25 mmol/L）的一般疗法包括立即停用本品，采用低钙饮食和停用钙补充剂，可考虑降低透析液中的钙浓度。一般情况下2天到7天就可纠正高钙血症。当血清钙浓度回到正常范围内后，在剂量调整期及后续剂量调节期间，应对血钙监测（每周至少两次）。

可通过采用无钙透析液的透析法，对持续的或显著的血清钙浓度升高进行校正。

意外用药过量的治疗

本品急性意外过量的治疗包括一般支持疗法。应对几种血清电解质（特别是血钙）水平、尿钙排泄率进行测定，并对由高钙血症引起的心电图异常进行评估。这种监测对使用洋地黄的病人尤其关键。对意外用药过量的病人，还应采用低钙饮食和停止钙剂供给。由于骨化三醇的药理作用时间不长，进一步的措施似乎没有必要。然而，若高血钙持续且上升幅度较高时，应该重新考虑病人的基本情况，采取多种治疗措施，其中包括：使用磷酸盐和皮质类激素、双磷酸盐类、光辉霉素、降钙素、糖皮质激素和硝酸镓等药物、以及采取恰当的强制性利尿措施。也有报道采用不含钙的透析液作腹膜透析。

药理毒理：

作用机制：有证据表明，骨化三醇（1,25-（OH）2D3）是维生素D的生物活性形式，部分负责维持钙和磷的动态平衡。骨化三醇可刺激肠内钙转运。钙的主动转运主要在十二指肠。尽管该过程的精确机制尚不明确，但大多数证据表明，骨化三醇可促进钙从刷状缘向肠细胞中的转运。进一步的证据表明，在骨化三醇刺激后，特异性钙结合蛋白可发挥促进钙流入细胞的作用。另外，骨化三醇通过直接与信使RNA结合，依次刺激参与钙转运过程的新蛋白的合成，从而发挥核酸效应。骨组织是骨化三醇促进钙代谢进入循环中的第2种组织，骨化三醇是否可直接刺激骨矿物化或是否可通过升高骨周围细胞外液中钙和磷浓度而导致矿物化作用仍未可知。对骨细胞中骨化三醇细胞受体蛋白进行了分离。

在急性尿毒症大鼠中，骨化三醇可刺激肠内钙吸收。在骨中，骨化三醇与甲状旁腺素相结合后可刺激钙吸收；在肾脏中，骨化三醇可促进肾小管中钙的重吸收。骨化三醇可刺激骨吸收，当肠中无钙源时，动员钙进入循环，该效应与维生素D维持血浆中钙磷动态平衡的作用有关。另外，骨化三醇可直接与成骨细胞发生相互作用。骨化三醇作用于肾和甲状旁腺的作用机制尚未明确，研究证据表明，骨化三醇可促进肾小管中钙的重吸收。最近在甲状旁腺切除动物中实施的研究表明，骨化三醇可直接作用于近端小管，通过甲状旁腺调节PTH的分泌作用。研究证据表明，骨化三醇可通过直接作用于甲状旁腺来影响PTH的分泌作用，并且可参与调节PTH合成和/或其分泌。

药效学：骨化三醇是维生素D3（胆骨化醇）的活性形式。人体主要依靠紫外光照射皮肤将7-脱氢胆固醇转化为维生素D3。维生素D3在其靶组织进行完全作用之前必须在肝脏和肾脏活化。首次转化需由肝脏的维生素D3-25-羟化酶催化，生成25-羟化维生素D3（骨化二醇）。后者在肾组织的线粒体中进行水解，通过肾的25-羟化维生素D3-l-α-羟化酶激活，生成1，25 ?二羟化维生素D3（骨化三醇），这是维生素D3的活化形式。已知的骨化三醇的作用部位是小肠、骨，但其它证据表明它也作用于肾和甲状旁腺。在维生素D3的衍化物中，以骨化三醇刺激小肠转运钙的作用力最强。

毒理学

大鼠：对新生大鼠毒性由迁徙性钙化单项因素或肾小管坏死所致，肾钙质沉着是最为一致的组织损害。雄性动物的平均体重均显著低于对照组的平均值，所有给药动物均出现血清钙浓度升高。产后第15天大鼠，每日一次，连续给药6周。在0.20g /kg/天的剂量下，未观察到任何由骨化三醇给药导致的毒性反应的迹象。NOAEL为0.20g /kg/天。

犬：肌肉注射0、0.02、0.06和0.21g /kg/天的骨化三醇，连续给药14天。动物全部存活，观察到血清钙含量显著升高，在所有给药水平下的动物组织中，均未出现明显的钙沉积现象。NOAEL为0.02g /kg/天。

药代动力学：

吸收

不适合，因为本品为注射用药物。

分布

静脉推注时，骨化三醇能迅速地出现于血流中。已知维生素D的代谢产物通过血液转运，与特定的α2球蛋白结合，骨化三醇一次给药，药理作用可持续3至5天。

代谢

已确定骨化三醇的代谢途径有两条：转化为1,24,25-（OH）₃D₃和维生素D₃-23羧酸。

贮藏：

贮存于室温（15°C至30°C），但短暂暴露于40C不会对本品产生不良影响。避光保存，避免过热。

包装：

本品为1毫升琥珀色安瓿瓶装。
10支/盒，25支/盒。

有效期：

24个月。

执行标准：

进口药品注册标准：JX20090043

批准文号：

进口药品注册证号：
1ml:1g：H20090434
1ml:2g：H20090433

委托方企业：

Abbott Laboratories Limited

【企业名称】	Abbott Laboratories Limited
【地址】	8401 Trans-Canada Highway Saint-Laurent, Quebec，H4S 1Z1，Canada
【省份/国家】	加拿大
【办事处】	国内联系方式：名称：雅培制药有限公司上海代表处地址：上海市南京西路388号仙乐斯广场32楼邮政编码：200003电话号码：021-23204388传真号码：021-63346311

生产企业：

HOSPIRA S.P.A.,

【企业名称】	HOSPIRA S.P.A.,
【地址】	Via Fosse Ardeatine 2 20060 Liscate（MI），意大利.
【省份/国家】	意大利