急性播散性脑脊髓炎大多是因为感染，出疹或是疫苗接种后，机体的免疫功能被过度激活，导致了自身的免疫反应。或是由于隐蔽抗原的释放，机体错误的识别了这些抗原，从而导致机体发生针对自身髓鞘的免疫攻击。
引起急性播散性脑脊髓炎的原因有病毒感染、药物因素。急性播散性脑脊髓炎又称感染后脑脊髓炎、预防接种后脑脊髓炎，是指继发于麻诊、风疹、水痘、天花等急性出疹性疾病，或预防接种后，因免疫机能障碍引起中枢神经系统内的脱髓鞘疾病。
ADEM与多种感染有关，多数与发疹疾病有关，最常见于麻疹，其次与风疹、水痘、带状疱疹、单纯疱疹、腮腺炎、流感、传染性单核细胞增多症及支原体感染有关。免疫接种常见于狂犬疫苗、百日咳、白喉、麻疹疫苗及流感疫苗接种后。多数病人发病前有非特异性上呼吸道感染、胃肠炎、发热等前驱症状，部分无任何诱因。
脊髓炎是由柯萨奇病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒、结核分枝杆菌、梅毒螺旋体、部分有疫苗接种史的人等因素引发感染，造成人体免疫系统异常，出现变态反应性表现而引起。
遗传因素：脊髓病变有明显的家族倾向，脊髓病变患者由一个患病的亲属，患者的一级亲属患病机率比一般人群高。自身免疫反应：脊髓病变的组织损伤及神经系统症状被认为是直接针对髓鞘抗原的免疫反应所致，认为是由T细胞所介导的自身免疫性疾病。
