1981年，美国FDA正式通过了注射性胶原蛋白的注册（1985年，TR Knapp）；2003年12月，透明质酸类注射美容产品正式进入市场，且每年以近25%的速度快速增长，成为仅次于肉毒毒素之后的第2大类注射美容产品。透明质酸又称玻尿酸，是一种酸性黏多糖，具有强大的吸水能力，它的含量直接影响人体皮肤的弹性，与人体的衰老密切相关。
将透明质酸类产品注射于患者的真皮层或皮下组织，因其具有生物相容性高、安全、不良反应小等优点，目前已成为较理想的皮肤软组织填充材料之一。笔者现将近年来在临床中应用透明质酸填充注射而引起的并发症种类、成因以及预防和治疗方法作一综述。
1 透明质酸的作用
在临床中，将透明质酸注入真皮或皮下组织中，会使皮下组织容积增大，同时透明质酸可以吸收周围组织的水分，使原本松弛、凹陷的皮肤体积增大而恢复饱满的形态。透明质酸主要用于填充面部凹陷、除皱、隆鼻、治疗半侧颜面部萎缩等。
将透明质酸注射于面部凹陷处，能有效地改善患者的鼻唇沟皱褶、眉间纹、鱼尾纹及泪沟等；注射于唇部，可起到支撑唇部、增强唇的立体感效果；注射于鼻部的皮下组织，可提高鼻背，修复鼻尖，从而改善鼻外观。
2 早期并发症的处理及预防
透明质酸注射后的不良反应常表现为轻度疼痛、局部红肿、瘀斑和瘙痒症状，一般于注射后的1~3d出现，2周内症状会自然消失。其发生率依次为：肿胀77%，红斑60%，疼痛21%，瘀斑16%。在临床操作时，需要医师精准、熟练地掌握注射技术，适当加用局部麻醉药物；在治疗前后，对局部皮肤采取冷敷措施；术前2周，避免服用抗凝和扩张血管药物等，以减少并发症的发生。
2.1 过敏反应
局部过敏反应多见于注射后1~3个月，通常由饮酒或食用辛辣食物、海鲜等诱发。好发于泪沟及面中部等区域，表现为不同程度的局部红肿和发病间隔无规律。
Lupton和Alster认为注射透明质酸后，皮肤极少发生过敏反应，而且有50%的过敏反应会在3周内消退；过敏反应轻微者，可口服抗组胺类药缓解；明显者，可口服甲基泼尼松龙；对反复发作者，可给予透明质酸酶溶解，彻底清除后不易复发。随着透明质酸注射填充剂制作工艺的发展和产品的进一步纯化，过敏反应的发生率也会随之下降。
2.2 血管栓塞
血管栓塞是透明质酸填充注射最严重的并发症，可能导致较严重的后果。由于头面部血运丰富，侧支循环发达，注射材料一旦进入血管，其走行方向有很大的不确定性。
恶性栓塞事件常由多种因素同时而导致，包括：（1）填充剂误注入血管腔内，致管腔阻塞；（2）填充剂量过大致局部组织水肿后，压迫邻近血管；（3）针头刺破血管壁，启动内源性凝血途径，形成血栓；（4）因局部出血、血肿，压迫附近组织，使局部组织产生剧烈疼痛和皮肤苍白。
如血管痉挛、注射区域皮肤呈广泛均匀的苍白；静脉栓塞，局部皮肤呈网状、花斑样、青紫样外观，并呈区域性分布；眉间及额部正中区域易发生坏死，因为此部位的交通支较少，血运由滑车上动脉的分支单独提供。
另外，面动脉在鼻唇沟起点附近发出鼻外侧动脉，栓塞可增加鼻翼坏死的风险，内眦与鼻根交界处的鼻背动脉与内眦动脉吻合支栓塞会致此处区域的皮肤坏死。
在注射剂量及压力大的情况下，注射物也可通过眶上动脉和滑车上动脉逆流入眼动脉分支，从而造成失明或视野缺失等严重并发症。一旦发生血管栓塞，应立即停止注射，排除注射物，改善血液循环。并通过加压按摩，降低局部组织压力，以及采用局部热敷，促进小血管扩张或应用硝酸甘油软膏按摩，改善局部血液循环。
也有学者建议，在透明质酸不当注射后24h内，采用透明质酸酶进行溶解，能有效减少坏死区域的面积；而超过24h，采用透明质酸酶溶解，则不能减少坏死区域的面积。还有学者认为，使用钝针头，并采用缓慢退针的注射技术，以及采用利多卡因稀释注射药物后，能降低并发症的发生率。
2.3 口唇疱疹
Dougherty等报道，有4%的患者在接受透明质酸丰唇治疗后出现了疱疹状反应，此种疱疹状反应可能是由于曾经感染过单纯疱疹病毒的人群，其体内潜伏的疱疹病毒被注射行为激活而导致。可外用阿昔洛韦软膏治疗；对水疱过大者可行抽吸治疗，必要时口服伐昔洛韦3~7d。
2.4 矫枉不足或矫枉过度
注射填充剂量不足或注射位置过深等均可造成矫正的效果不理想。对矫枉过度者，可吸出部分填充剂或采用透明质酸酶溶解后，行局部修整。
2.5 局部感染
通常注射区域发生感染，是由于不规范的注射操作所致。若系针眼感染，应尽量从针眼部位挤出注射剂，给予口服抗生素，每日局部清创换药至痊愈。另一原因是皮肤的血管栓塞，由于皮肤组织的变性和坏死而引起继发感染。若系皮下感染，多由于皮下一次性注射量过多，而且操作欠规范或注射前局部已经存在感染灶等导致。
因此，除口服抗生素外，需要抽吸出注射物及分泌物，每日用抗生素盐水冲洗1次至流出清澈的冲洗液为止，直至痊愈。
3 远期不良反应
3.1 皮下硬结
注射过于表浅易造成皮下硬结，通常发生在注射后1～4周，表现为局部可见或可触及的质软结节，边界欠清晰。通过局部加压按摩或热敷可改变结节形态，甚至使其消失，必要时可使用透明质酸酶溶解，使结节迅速消失。
3.2 延迟性色素沉着
透明质酸与胶原不同，其质地润滑，注射过程中易出血，所以，注射透明质酸后出现瘀斑的可能性相对较大，同时进入真皮的透明质酸也有诱捕血细胞的作用，导致注射透明质酸区域的皮肤出现朱红色、蓝色斑块、持久性红斑、痤疮状损害和瘀斑后的色素沉着。
3.3 免疫性反应和肉芽肿
透明质酸是几乎存在于所有物种中的多糖，因此，它被认为是具有免疫惰性的，能够作为一个理想的生物植入物。鉴于其生物相容性及非永久性（6～9个月）等特点，一般认为透明质酸没有远期的不良反应。然而，最近的一项研究证明，透明质酸注射1~36个月可能形成结节。
尽管其具有低免疫原性，但将其植入软组织中也可导致迟发型超敏反应，表现为异物肉芽肿、无菌脓肿或者非炎性纤维瘤。Lemperle和Duffy研究显示，免疫性反应发生率为0.8%，其中囊性肉芽肿最为多见，在注射后2~11个月时发生，可持续2～10个月，部分患者在1年内未经治疗会逐渐消退。
此类肉芽肿可通过局部注射皮质类固醇激素治疗，如果注射治疗无效，则应采用手术切除，但易复发。
3.4 填充物游走移位
填充物游走主要发生在鼻唇沟等经常活动的部位，由于面部的活动会不断地挤压填充物，从而导致其移动。此外，如果在疏松的组织层次内注射较大量的填充物，受其重力的影响，填充物也会向下移动。
因此，注射鼻部等区域时，可用手来按捏塑形，使其分布均匀，轮廓柔和，防止填充物扩散或游走；术后应固定注射区域，告知患者减少大笑等面部活动，注意避免填充部位的碰撞和热敷，预防填充物游走移位。
3.5 毛细血管扩张
代偿性的血管增生出现于长期受压而导致组织缺血的部位，由于反复多次的局部注射会增加毛细血管扩张的概率，其中颏部的反复注射较常见，表现为注射部位的条索状皮肤呈蓝色变。所以，避免单一部位的多次、多量、浅层注射，能有效预防毛细血管扩张。对于已经出现的毛细血管扩张，可采用IPL或激光治疗。
4 展望
透明质酸填充剂是一种相对安全、功能多样、疗效肯定的较理想填充剂，也是目前用来矫正皮肤皱褶和轮廓不佳的首选填充剂。但是，关于透明质酸类填充剂的并发症，尚需要更多病例报道的积累，特别是在血管栓塞的机制方面。
这些未来的补充报道，将使我们更加明确常见的并发症，以加强相关并发症的预防，推进产品的改进，从而使透明质酸填充剂在医学美容领域有更广阔的应用前景。
总之，随着人们对透明质酸了解的不断深入，其在美容方面的应用将更加精确、安全和广泛；随着技术和研发水平的提高，也会有越来越多的透明质酸类新品，具备更好的性能和填充能力，为人类健康和美容市场的发展谱写新篇章。
本文作者：高宇 李青峰
本文摘自：《中国美容整形外科杂志》2015年1月第26卷第1期
