SYMPLICITYHTN-1和SYMPLICITYHTN-2两项研究开启了经皮导管射频消融肾交感神经术 (renaldenervation，RDN)治疗顽固性高血压的序幕，但随后的随机对照研究SYMPLICITYHTN-3试验结果呈阴性，对近年来令 人们满怀期待的RDN技术来说，是一个沉重的打击。
前不久，英国发布了2014年去肾神经治疗顽固性高血压专家共识，呼吁英国暂停临床使用RDN疗法，又使RDN技术“雪上加霜”(注：欧盟多数国家之 前已批准临床使用RDN治疗顽固性高血压)。对于这一技术的前景，很多同行医师也充满了疑惑或迷茫，为此，阜外心血管病医院高血压诊治中心结合自己的 RDN研究结果及体会，与感兴趣的广大医师做一交流，共探RDN前景。
顽固性高血压定义模糊
顽固性高血压是在调整生活方式的基础上，同时使用包括利尿剂在内至少3种不同种类、足量且合理的降压药物或至少应用4种降压药物1个月以上，血压仍在治疗目标水平(≤收缩压140mmHg，舒张压≤90mmHg)以上。
但是，这一定义的解释范围过大，临床可操作性差，往往仅落实在药物抵抗性高血压层面。另外，假性顽固性高血压的存在、患者服药依从性差、血压测量不准确或波动大，以及未能严格排查继发性高血压、 高血压发病机制较为复杂等原因，使这一特殊类型高血压的定义在学术研究层面上依然非常模糊，难以实施。目前发表的临床研究一般将顽固性高血压定义为，包括 利尿剂在内对3种不同种类、足量且合理的降压药物抵抗的高血压。但是基于“标准定义”，实际上很难判断药物抵抗性高血压是否为真正的顽固性高血压。
RDN研究历程回顾
因为“顽固性高血压”是至今难以用药物控制的高血压，所以大家一直在寻找解决办法。20世纪40年代时，高血压治疗药物选择很有限，曾采用外科手术方 式切除内脏交感神经节，对于血压控制和降低高血压相关的死亡确实有效。随着各类降压药物的研发上市，这种有严重副作用的手术方式被舍弃。然而，“顽固性高 血压”并没有消失，还是需要解决办法。
上世纪70年代开始，研究者在大鼠、猪、兔、狗等动物体内进行多种高血压模型的去肾交感神经试验，证实了去肾交感神经治疗可以显著降低血压。RDN基 本原理是通过插入肾动脉的射频导管释放能量，透过肾动脉的内、中膜选择性毁坏外膜的肾交感神经纤维，从而达到降低肾交感神经活性，阻断交感神经过度兴奋在 维持高血压尤其是顽固性高血压中所起的作用。
2007年，澳大利亚实施了首例人体RDN，随后在欧洲和澳大利亚等地区连续完成了两项临床试验，即SYMPLICITYHTN-1和HTN-2。试验结果证实，接受这项微创手术的顽固性高血压患者的收缩压与舒张压明显下降，而且在连续3年随访中没有出现明显的不良反应与并发症。更为重要的是，没有发现血压有明显反弹。
正当大家认为这项革命性技术将在全球迅速推广的时候，由美国食品与药物管理局(FDA)组织的一项在美国本土进行的临床研究 SYMPLICITYHTN-3，却传来了令整个学术界震惊的消息。SYMPLICITYHTN-3共入选了535例顽固性高血压患者，2:1随机分为 RDN治疗组或假手术组(只做肾动脉造影检查)。
对两组患者的动态血压随访6个月后发现，RDN治疗组和假手术组患者的收缩压分别下降了14mmHg和12mmHg左右，两组间无明显差异。试验结果虽然再次验证了这项手术的安全性，但却否定了其在顽固性高血压患者中的降压疗效。
此后，国内外开始停止RDN临床试验，很多厂商放弃了RDN治疗仪器的研发。有些学者认为，SYMPLICITYHTN-3研究结果终结了RDN治疗顽固性高血压的前景。
RDN发展前景解析
RDN的前景果真如此吗?目前RDN临床研究(包括SYMPLICITYHTN-3研究)存在的最关键缺陷是，至今仍未找到准确评估肾交感神经兴奋性 的方法，因此我们既无法确定患者的顽固性高血压与肾交感神经兴奋相关，也无法确定RDN技术上是否成功。在这种情况下，在目前国际上RDN治疗顽固性高血 压病例的入选标准中，没有一项针对肾交感神经过度兴奋，也无RDN技术成功的明确标准。
目前推荐的射频参数——每个治疗点8W/2min——来自不到1岁的正常猪或狗的RDN研究，人体的肾神经是否能被8W/2min的射频能量阻断，尚 无合适的技术能证实。由于伦理问题，也无法获得肾动脉病理切片，因此针对中老年高血压患者去肾神经治疗需要的射频参数并不清楚。基于这些目前难以克服的关 键性不确定因素，SYMPLICITYHTN-3研究要得出准确的结论是难以想象的，那它凭什么终结RDN治疗顽固性高血压的前景?
此外，我们可以列举一些细节问题，看这项研究还存在哪些不足：
(1)参加SYMPLICITYHTN-3研究的多数医院并无实施RDN经验，在顽固性高血压筛选，尤其是交感神经兴奋性检查方面可能存在很大缺陷;
(2)该试验535例患者来自87个中心，在5年研究期间，每家中心开展的RDN手术实际不足5例，即每个中心年均不足1例，这样的手术量是否能确保手术质量?
(3)该研究使用的SYMPLICITY导管系统是目前应用最广泛的RDN专用设备，但仍存在一些不足，例如导管为单电极，呼吸运动和动脉搏动可能影 响头端贴壁，如肾动脉迂曲或与腹主动脉成角尖锐，则头端贴壁较难，旋转也难，很难保证对肾动脉壁进行360°的螺旋形消融;
(4)射频能量为低功率，虽然安全性好，但穿透深度受限，中老年高血压患者肾动脉壁增厚、斑块和纤维化较重，可能难以损伤深部的交感神经。诸如此类问 题，SYMPLICITYHTN-3研究未能给出令人信服的合理解释。最关键的一点是，SYMPLICITYHTN-3研究无法确认RDN组肾神经是否被 有效阻断，那试问如何确定这样的RDN能否降血压?我们怎能因为它有假手术的“科学光环”而顶礼膜拜呢?
来自阜外医院的认识
阜外医院开展的RDN治疗顽固性高血压研究项目，目前经过立项和伦理批准的有4项，已完成的两项研究结果较为满意。
第一项是SYMPLICITY导管技术在中国的应用，也是国内最早开展的相关研究，共入选14例患者，随访期为1年。研究对术前、术后1个月、3个 月、6个月、12个月各节点的动态血压、家庭自测血压及诊室血压持续监测。此外，在术后6个月对肾动脉进行CT扫描和肾功能评估。就降压疗效而言，平均动 态收缩压降低13~15mmHg，平均动态舒张压降低8~10mmHg;降压药的使用种类也显著减少，由术前平均4.3种降至术后平均2.5~2.9种。 患者的肾功能保持稳态，未见血管并发症。
第二项是LEPU-HTN前瞻性队列研究，计划入选50例患者，目前已完成入组。初步结果显示，90%以上患者对RDN应答良好，且未发生既往所担心的并发症等问题。
阜外医院的经验主要有以下几方面：
第一，研究入选的患者除满足国际一般标准外，均进行了严格地继发性高血压排查，并选择性检查交感神经兴奋性的相关指标，包括儿茶酚胺水平、抗交感药物试验、静息心率和24小时平均心率等。
第二，阜外医院开展的研究与国外研究的一个重要区别在于，入选的患者相对年轻，平均40岁左右。目前国外发表的研究如SYMPLICITYHTN系列研究，受试者的平均年龄约为70岁。
第三，重视肾动脉的个体差异，按解剖和阻抗调整导管入路、射频能量参数和射频点数，尽可能有效阻断较多肾神经。
第四，随着病例数的增加，阜外医院团队RDN经验更加丰富，在各个环节上质控进一步提高。
基于已积累的知识和经验，加上新一代RDN仪器的研发，阜外医院有决心、有信心在不久的将来，组织一项以假手术作为对照的RDN研究，挑战SYMPLICITYHTN-3，我们需要更有说服力的结论。
RDN未来仍充满希望
尽管SYMPLICITYHTN-3研究得出阴性结果，但我们并不能因此就否定RDN疗法。该研究给我们提出很多临床研究需要重视的问题，比如患者筛 选标准、手术医师技巧培训、RDN仪器改进和提高等，这些问题还需要进行大量的临床研究来解决。总之，RDN作为一种抑制交感神经过度激活而降低血压的方 法，有丰富的基础研究支持，仍充满希望。
