编者按：
药品对于任何一个国家来讲都事关重大，是涉及到民族昌盛的大事，各个国家对药品的生产、管理和使用都非常重视。我国建国近70年来，由于国家药物政策不完善，导致药品管理和使用不断发生问题。国家药物政策是最起码的准则，规定药物如何生产、怎样流通，预防重大灾害时如何使用和储存，目前很多问题还有待实质性解决。
近日有消息披露某国产仿制他汀进行不规范推广，再次引发了业界对仿制药和原研药的关注。
心脑血管疾病往往需终身用药，他汀作为防治心脑血管疾病的基石药物，其疗效稳定性和长期安全性对患者获益至关重要。仿制药是否能达到与原研药/专利药相同的疗效和安全性，仍需广大医务工作者在临床决策时慎重思考。对此话题，《国际循环》邀请著名药学专家、全国合理用药监测办公室孙忠实教授从药学角度分析原研药与仿制药的差异。
辨析药品概念
孙教授介绍，按管理类别讲，药品批准上市有3类：原研药、仿制药和Me-too药（又叫派生药），这在世界范围内都一样。原研药是原创药，又叫新药、商品名 药、专利药。通常只允许原研药有商品名。以阿托伐他汀为例，只有原研药允许叫立普妥，仿制药只能叫阿托伐他汀。这是为了尊重、保护创新药，维持其市场竞争力，维护原研药应有的品牌效应。
WHO和世界各国都鼓励生产仿制药，使用仿制药，目的是解决广大患者的可及性，但前提是质量、疗效和安全性与原研药基本一致。
我国大多数药厂是小药厂，资金短缺，无法负担开发新药的费用，只能仿制。据统计，我国5400余个药厂基本每个都是以仿制药为主，市场上应用的仿制药占 97%。仿制药是以原研药为蓝本，药品成分、适应证、剂量等都模仿原研药的仿制品。首先，由于原研药在申报专利时，核心的工艺部分可以保密的，所以仿制药不可能100%和原研药一样。也因此，仿制药没有专利。其次，按照国际惯例，仿制药价格应比原研药低。一种原研药的投入，国际均价为15亿美元，最高可达26~30亿美元，研发时间是10~15年。而仿制药平均研发时间为3年，平均投资200~300万美元，因此仿制药投入非常少，美国市场上仿制药应用也已达到60%。由于没有专利，仿制药的价格应是原研药的1/6~1/3，这是国际潜规则。
第三种Me-too药又叫派生药，在我国市场临床用药占80%。虽然仿照原研药，但稍微改变原研药的化学结构。例如，现在市场上有7种他汀，严格意义上讲都是来源于美伐他汀的派生药。派生药的优势在于修饰了原研药，往往可以获得更好的疗效，堪称“仿中有创、创中有新”。正因为派生药也属于创新，所以国外也授予派生药专利，但专利期短于原研药，一般为10年。
既然派生药是仿中有创，所以也算在新药的范畴，所以各个国家都鼓励大量投资派生药，因其更容易研发。一般而言，受到化学结构的限制，派生药的昌盛期通常为20~30年，种类为10~20个。
高标准才有高质量
我国是仿制药大国，97%是仿制药，我国几乎100%药厂以仿制药为主打产品，创新太少，但最近10年有所改观。正因为我国仿制药多，一种药可能有上百家药厂仿制，由此能想象仿制药的质量水平。
仿制药不可能100%模仿原研药，除原研药工艺保密之外，主要原因是国家标准偏低。各国仿制药只有一个标准，即生物等效性，生物等效性合格的仿制药才能批准上市。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给予相同剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数应无显著差异。仿制药和原研药在人体内 不同时间点的血药浓度近似方可批准上市，但近似的标准各国不同（表）。美国食品药品监督管理局（FDA）规定，曲线下面积（AUC）近似度为 80%~125%，峰浓度（Cmax）80%~125%即可认定仿制药合格。加拿大和欧盟标准更高，AUC下限为90%，事实上做到这一点很难。
表. 各国对仿制药生物等效性的相关要求
*受试与参照药品AUC比值的90%置信区间；**受试与参照药品Cmax比值的90%置信区间。
中国作为一个仿制药的生产大国，其生产的仿制药质量必然是众所关心的问题。我国仿制药生产一直陷入“只仿药，不仿工艺、流程及晶型”的怪圈。比如阿托伐他汀 原研药（立普妥）结构是晶型结构，而仿制药结构为粉末（图）。由于晶型不同，必然造成药物稳定性、生物利用度、疗效和安全性的差异。一般认为晶型与非晶型 的疗效会相差1~3倍。业内人士认为，我国部分仿制药的质量与原研药相比，在临床上的表现不尽如人意，相当一部分属“安全、无效”和“安全、不怎么有效”。
图. 原研药的晶型和仿制药的非晶型
最近，2088位医生和97位药剂师参与一项调研，87.5%认为进口原研药的质量更好，仅1.1%参与者对国产仿制药的质量较有信心，认为两者的质量差不多的者占7.8%。单从个人角度出发，在处方化学药物时，大部分医生（79.2%）也更倾向于处方原研药。
质次仿制药延误病情，错过最佳治疗时间，失去改善生活质量的机会。2011年欧洲血液病协会报道了伊拉克进行的一项换用仿制品的研究，结果显示，该研究共纳入126例慢性髓性白血病（CML）患者，在服用原研获得完全血液学反应之后，换用α晶型仿制药治疗3个月后，就有17%的患者疾病进展到晚期；6个月后又有16%的患者丧失疗效。基于这个研究，著名的药物经济学专家Botteman等对患者进行生存模型分析，换用仿制品的患者平均1.58年就出现疾病恶化，而继续原研药治疗的患者14.51年无疾病进展。 加强质量管控是关键
为贯彻落实《国家药品安全“十二五”规划》国家食品药品监督管理总局（CFDA） 2012年7月15日发布《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》明定，凡是2007年10月1日前批准的仿制药将分批实施，预计6~10年完成。一 批质量低下，重复率高的仿制药将被市场淘汰。2013年2月16日，CFDA正式颁布《仿制药质量一致性评价工作方案》，这是《国家药品安全“十二五”规 划》的重要任务。75个品种被列为第一批。一致性评价的关键内容包括原料一致性（溶出度、杂志、粒度、晶型、手性），制剂一致性（稳定性、API、包装和 杂质）以及生物等效性（安全性和有效性）。这比过去仅要求生物等效性的要求严格很多，只有这样才能提高药厂的创新能力、开发能力和生产能力。
孙教授最后强调，国家应该早日出台国家药物政策，对药物生产、流通、管理、使用等问题作出原则性的顶层规划和政策，为我国早日成为仿制药的强国而努力。
