2015年7月2日 讯 /生物谷BIOON/ --来自加利福尼亚大学的研究人员近日研究发现了一种新型的细胞信号通路，该通路或许可以有效控制结直肠癌的发生和发展，该通路中的一种关键蛋白被认为可以有效预测结直肠癌患者的癌症生存率，相关研究刊登于国际杂志eLife上。
这种特殊蛋白名为“散乱蛋白”，其富含亮氨酸残基或Daple基因，机体中几乎所有的健康细胞都会产生散乱蛋白，而且该蛋白可以帮助不同组织中的细胞来进行多种生物学过程的协调，比如器官发育和维护等。本文研究首次表明，Daple基因也是一种肿瘤抑制基因，尽管其仅在癌症早期阶段出现；在癌症晚期阶段，当癌细胞从主要的癌症部位逃脱，并且在血液中进行循环时，散乱蛋白就会使得癌细胞更加具有侵袭力，同时更易于扩散。
医学博士Pradipta Ghosh指出，Daple基因是两刃刀，其在癌症早期阶段扮演着肿瘤抑制子的角色，但在癌症晚期阶段却预示着患者的死亡状态，而本文中我们希望通过研究揭开Daple的真正面目；文章中研究者对173名2期结肠癌患者的肿瘤样本进行分析，检测了Daple的水平，在这些个体中，较低水平的Daple往往和患者在两年期间较差的预后直接相关，而高水平的Daple则和患者在相同时间内较好的存活率相关。
随后研究者对51名4期结直肠癌患者的血液样本进行收集分析，检测Daple的水平，在这些晚期癌症患者中，高水平Daple的患者在1000天期间仅有20%的存活率，而低水平Daple的患者则生存率为100%。随后研究人员利用荧光成像技术研究表明，Daple基因可以通过调节名为G蛋白的家族信号蛋白的活性来发挥功能，G蛋白可以促进细胞对周围环境进行感知并且作出反应，大约30%的处方药都会通过G蛋白偶联受体来影响细胞的功能。
研究者报道说，G蛋白信号有可能既传输肿瘤抑制的效应，又传输非意愿性的肿瘤扩散效应；而G蛋白信号对癌症患者预后的影响则依赖于G蛋白信号发生的位置及时间。下一步研究者希望通过更为深入的研究在抑制Daple基因负向作用的同时，通过更多的方法来放大其对机体的有益作用，研究者希望以其作为靶点来开发更多新型的抵御结直肠癌的新型疗法。（生物谷Bioon.com原文http://news.bioon.com/article/6670856.html）
Daple is a novel non-receptor GEF required for trimeric G protein activation in Wnt signaling.
Nicolas Aznar, Krishna K Midde, Ying Dunkel, Inmaculada Lopez-Sanchez, Yelena Pavlova, Arthur Marivin, Jorge Barbazán, Fiona Murray, Ulrich Nitsche, Klaus-Peter Janssen, Karl Willert, Ajay Goel, Miguel Abal, Mikel Garcia-Marcos, Pradipta Ghosh
Wnt signaling is essential for tissue homeostasis and its dysregulation causes cancer. Wnt ligands trigger signaling by activating Frizzled receptors (FZDRs), which belong to the G-protein coupled receptor superfamily. However, the mechanisms of G protein activation in Wnt signaling remain controversial. In this study, we demonstrate that FZDRs activate G proteins and trigger non-canonical Wnt signaling via the Dishevelled-binding protein, Daple. Daple contains a Gα-binding and activating (GBA) motif, which activates Gαi proteins and an adjacent domain that directly binds FZDRs, thereby linking Wnt stimulation to G protein activation. This triggers non-canonical Wnt responses, that is, suppresses the β-catenin/TCF/LEF pathway and tumorigenesis, but enhances PI3K-Akt and Rac1 signals and tumor cell invasiveness. In colorectal cancers, Daple is suppressed during adenoma-to-carcinoma transformation and expressed later in metastasized tumor cells. Thus, Daple activates Gαi and enhances non-canonical Wnt signaling by FZDRs, and its dysregulation can impact both tumor initiation and progression to metastasis.
