作者 上海公共卫生临床中心复旦大学附属公共卫生临床中心结核科 李锋 卢水华
中华医学会结核病学分会与《中华结核和呼吸杂志》编辑委员会制定了《抗结核药物所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》( 以下简称专家建议)。该专家建议对抗结核药物使用过程中导致肝损伤的诊断及治疗等多个方面的内容给出了明确的建议，对临床有较大的实用价值，现对该专家建议进行解读，以便更好地为临床处理抗结核药物所致药物性肝损伤（DILI）提供指导。
抗结核药物所致DILI的定义
抗结核药物所致DILI 是指在使用抗结核药物过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。血清生化学指标检测显示，丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2 倍正常值上限(ULN)或结合胆红素>2 倍ULN；或天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高，且至少1项>2倍ULN。
抗结核药物所致DILI的发生率及相关危险因素
我国DILI的发生率约为2.55%,吡嗪酰胺与利福平是最常见的致DILI的药物，使用氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等鲜见发生DILI的报道。
专家建议认为老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、营养不良、人免疫缺陷病毒(HIV)感染以及遗传易感因素等是其共同的危险因素。这些危险因素的提出对临床医生甄别DILI高危人群有重要意义。因此，对于接受抗结核治疗的患者更应当进行排查。
抗结核药物所致DILI的发生机制及临床表现
专家建议指出抗结核药物所致DILI主要有2种机制：
药物所产生的代谢物对肝脏的直接毒性作用，即可预见性DILI，其特点为剂量依赖性；
特异质性肝损伤，即不可预见性DILI，属于超敏反应，大多无剂量依赖特点。
抗结核药物所致DILI大多发生在开始接受抗结核治疗3个月内。临床表现形式与普通药物所致DILI无明显差别。轻者无临床症状，仅在常规检查中发现肝功能异常，重者可能出现肝衰竭甚至死亡。专家建议根据不同临床表现分为了5 类，囊括了从无临床症状到肝衰竭的所有类型。总体而言，抗结核药物所致DILI的临床表现主要包括肝脏系统异常导致的临床表现和超敏反应的全身表现。
抗结核药物所致DILI的诊断
首先应排除各种肝病及合并症导致的肝损伤。应追问患者既往有无肝脏或胆道病史以及嗜酒史。合并症应注意排除自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏病变、职业或环境毒物所致的肝损伤等。
专家建议给出了4条诊断标准：
发生时间：用抗结核药物后，多数肝损伤发生在5d至2个月，有特异质反应者可发生在5d内；
临床过程：停药后异常肝脏生化指标迅速恢复；
必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；
再次用药反应阳性。
由于在很多种情况下，确诊抗结核药物所致DILI是困难的，因此专家建议又给出了疑似病例的诊断标准，并且建议采用1993年修订的国际共识意见的Roussel Uclaf Causality 评分表(RUCAM) 进行量化评估。目前许多研究机构为帮助临床医生判断DILI，增加诊断的准确性，提出了多个DILI的评分标准，如CIOMS标准，简化的CIOMS标准(M&V标准)，2004年更新的DDW-J标准等。针对药物临床试验，美国食品药品监督管理局(FDA)也建立药物性肝损伤评价系统(eDISH)。
抗结核药物所致DILI的处理
在是否停药的问题上，专家建议根据血生化指标与临床症状分3种情况给予建议。这种分类方法是基于对患者的安全性考虑。在所有抗结核药物导致DILI的患者中，有一部分是适应性肝损伤。这部分患者如继续使用相同剂量的药物，异常的肝功能指标会逐渐恢复正常，是肝脏对于损害因素的适应并完全代偿。这些患者最常见于血清酶升高，甚至有氨基转移酶超过1000U/L 的报道，也有极少数是伴有黄疸的患者，胆红素可达4倍ULN 。目前还远未明确适应性肝损伤的发生机制。由于对这部分人群的识别较为困难，更重要的是一旦判断错误带来的后果是非常严重的。因此，不建议对肝功能明显异常的患者做类似的评估，但是对于肝功能损伤较轻的患者及结核病情较重不宜停药的患者，在监测肝功能变化的情况下可以沿用原抗结核方案。
抗结核治疗过程中的预防性保肝治疗是指在肝功能尚未出现异常时使用保肝药物，对此目前学术界争议较大。专家建议仅建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗。
肝功能恢复后的抗结核药物应用
专家建议结合我国自己的情况提出了药物使用建议。总体而言应当区分具体情况：如患者曾经发生的肝损伤非常严重，原方案药物应尽可能避免使用。如患者曾经的肝损伤不太严重，此时应权衡利弊选择原方案中药物。如患者的肝损伤为适应性损伤则完全可以继续使用原方案中的药物。对于肝功能始终不能完全恢复正常的患者，后续抗结核药物的使用，应以不导致肝功能在现有基础上明显升高为原则。
综上，DILI是抗结核治疗过程中最常见的药物毒副反应，如不能及时发现并正确处理，可影响抗结核治疗效果，甚至危及生命。目前该领域的研究是不够的，而且不同国家、不同人种的研究结果均有差异，不宜完全照搬国外经验。建立我国自己的数据库，并开展对高危因素、发生机制、肝适应性损伤、DILI的处理措施等方面的研究非常重要，对于预防性保肝治疗，也迫切需要设计合理、实施规范、证据确凿的大规模临床试验来为临床医师提供依据。
摘自：《中国实用内科杂志》2015年8月第35卷第8期
