椎间盘退变性疾病是临床的常见病、多发病，也是常常导致患者生活质量下降乃至劳动能力丧失的重要病因。目前，椎间盘重建手术在临床普遍开展，但治疗效果尚存在争议。水凝胶材料因其出色的物理、化学特性而被广泛应用于椎间盘人工髓核的制备中。本文将阐述水凝胶应用于椎间盘再生的发展历史及研究现状。
历史背景
椎间盘是位于两块相邻椎体之间的软骨结构，具有连接两椎体、提供支持和缓冲机械压力及冲击震荡的功能，由中央的髓核(NP) 及包绕髓核的纤维环组成，纤维环外层与透明软骨板相连并将髓核锚定在椎体之间，防止其脱出。随着年龄增长或者外伤等因素，椎间盘逐渐出现退化，椎间盘退变 的确切分子生物学机制尚不明确，一般认为与炎症因子及诸多细胞因子综合作用有关，Sox9等基因在椎间盘退变中扮演了重要角色，基质金属蛋白酶 (MMPs) 的合成及其抑制剂失衡也被证明是导致椎间盘退变的重要原因。在髓核退变的过程中髓核渗透压逐渐降低并脱水，最终导致脊柱不稳、引起疼痛。
椎间盘退变的传统治疗方法包括非手术治疗和手术治疗，非手术治疗可以缓解症状，但无法阻止椎间盘退变的继续进展。手术治疗包括脊柱融合手术及髓核摘除术，前 者虽然能取得较好的临床疗效，但是脊柱融合术会引起临近节段退变；而单纯的髓核摘除术会导致椎间高度降低，纤维环张力下降，加速关节退变，并使脊柱稳定性 降低。因此，髓核置换手术因其可以恢复纤维环的张力和脊柱稳定性，而不影响椎体终板的完整性，从而更成功的重建椎间盘的功能。
根据置换髓核的来源不同，可分为同体髓核移植、异体髓核移植及髓核假体移植。同体移植由于组织来源严重不足而无法大规模应用于临床实践；异体移植由于存在严 重的免疫排斥反应，至今尚无重大研究进展。因此应用人造组织工程材料制造的髓核假体成为目前的研究热点，而寻找可以替代髓核组织的合适材料成为开展髓核替 换的首要任务。新型材料应该解决以下难题: ①生物力学性能与正常髓核相似，具有维持纤维环张力、恢复椎间盘高度以及吸收缓冲震荡等能力； ②良好的生物相容性，耐受磨损，不在体内降解，不产生排斥反应；③材料外形易于置入，甚至可行微创手术，并不破坏椎体终板的完整性； ④材料可以牢固锚定于注入位置。
Van den BroekPR等人针对目前的四种髓核假体设计概念设计了四个模型，分别是均质人造橡胶，复合硬质人造橡胶，带纤维套的人造橡胶以及带纤维套的水凝胶，测 定这四个模型与人体椎间盘机械功能的拟合程度。发现带纤维套的水凝胶比其余三种材料更能模拟椎间盘的非线性行为，从而使脊柱保持适当的活动范围，而生理活 动范围的保持有利于重建脊柱运动及保护周围组织。加之水凝胶具有如天然髓核般的膨胀及压缩特性，能够模拟人体髓核液态静力学功能，随着脊柱应力负荷的变化 而相应的吸收和释放水分。以及其具有不发生免疫排斥反应的特性。因此，水凝胶是一种极其适合的假体髓核材料。
研究现状
20世纪90 年代中期Ray等与Ray－medica公司使用有延展性但没有弹性的聚乙烯纤维薄膜包裹水凝胶做成枕形的人工髓核PDN，成为目前临床应用最多的髓核假 体，但其临床效果尚且存在争论。SelviaridisP针对36 例进行了PDN 置入手术的患者进行了平均100.6个月的追踪，发现患者的腰椎活动范围虽然比正常人局限，但仍保持了较大的活动性，椎间盘高度比术前显著增加，运动功能 得到极大保留。对患者使用功能障碍量表(ODI)及直观模拟标尺度(VAS)进行量化，发现患者临床症状明显缓解。但是PDN中长期移植在治疗腰椎间盘退 变的时候并不像短期那样理想。Ma对34例接受PDN移植的患者进行平均526个月的随访，随访结束时，所有患者的下肢放射性疼痛改善，ODI上升至 31. 2%，但是下背部疼痛加重，VAS上升至3. 1，术后比术前平均椎间盘高度下降13.5%，关节活动度(ROM)下降至6.8分，终板退变或破裂比例高达64.7%，置入装置移位25例。因 此，PDN并不能很好的长期取代髓核的功能，因此开发新的替代材料对下一代髓核假体的开发极其重要。
近年来，关于新型水凝胶材料人工髓核的研究很多。材料来源包括生物来源以及化工合成等方面。透明质酸是髓核细胞外基质的重要成分，以其为基础制造的水凝胶材 料在新一代人工髓核开发中具有重要地位。Leckie 将硫醇改进的透明质酸与模拟弹性纤维的多肽复合物注入猪腰椎间盘退变模型，发现其椎间连接力学特性与正常对照组相近。
Zhou 为了验证水凝胶修复能否恢复椎间盘吸收冲击力的功能将二硫化合物交联的透明质酸水凝胶注入猪腰椎间盘切除模型，与正常对照组及手术对照组对比，证实水凝胶 可明显重建椎间盘抗冲击能力(P＜0.05) 。除透明质酸外，其他水凝胶材料也被广泛用于椎间盘修复。Borge开发了一种20－三甲基丙烯酸酯，N－乙烯基－2－吡咯烷酮复合成纤维性纤维素，使其 具有膨胀和
压缩特性，以及形态学上的相似性和免疫无排斥性。具有多孔渗水以及均匀的受力结构，可以在形态学和功能学上替代人体髓核。此外，纤维素的含量还可以调节膨胀 系数和弹力系数，使之与髓核相适应。并且可以增强材料的力学特性，更好的重建纤维环的负重功能。水凝胶复合细胞作为水凝胶治疗椎间盘退变的新阶段也成为近 期研究的热点。Leckie 发现注入椎间盘的水凝胶呈分散模式，为细胞及生长因子的渗入创造了条件。在生理条件下，髓核细胞层粘连蛋白之间的相互作用可以促进细胞黏附和生物合成，将 其加入水凝胶支架体系可以促进细胞成型和存活。Francisco制造了一种注入式层粘连蛋白Ⅲ功能化复合水凝胶作为载体将髓核细胞注入椎间盘，并使髓核 细胞停留在椎间盘之中，为细胞的运输及驻留创造了条件。
Silva 证实基于结冷胶的水凝胶支架体系不仅具有与髓核相近的功能，并且对细胞没有毒性，对血管中的免疫物质具有屏障作用，为细胞的存活创造了条件。 Pereira 创新使用无免疫排斥反应的可生物降解的结冷胶微粒(MPS) 复合水凝胶，MPS 可以调节水凝胶的力学特性及降解速率。同时使用鼠肺纤维细胞(L929细胞) 进行生物毒性实验，发现水凝胶不仅没有毒性，还能将细胞包裹起来，在72 h 后仍然保持活性。Ben 使用一种悬浮有椎间盘细胞的生物活性的清蛋白/透明质酸混合水凝胶溶液进行动物实验，当水凝胶注入时便会聚合呈凝胶状，使细胞锚定在注入部位。他将11 只绵羊的腰椎间盘刺伤，在L1、2椎间盘只添加水凝胶，在L2、3椎间盘注入复合细胞的水凝胶，在L3、4椎间盘做损伤对照，L4、5做空白对照，证实细 胞复合的水凝胶可以显著促进椎间盘修复。Firith 制造了一种基于酶交联聚乙烯乙二醇/透明质酸水凝胶支架体系，并加入聚合硫酸盐戊聚糖(PPS) 诱导间充质前体细胞的软骨发生，将其植入大鼠皮下，免疫耐受良好，证明这种材料有明显作为组织工程材料的应用潜能，并为水凝胶复合细胞治疗椎间盘退变增加 了新思路。
发展前景
种子细胞的来源是组织工程学的一个关键因素，脐带间充质干细胞具有简单易得，多向分化的优点，可以作为人造椎间盘的种子细胞。在TGF－β诱导下，脐带间充 质干细胞可向软骨细胞定向分化，同时具有分泌胶原成分、透明质酸及层粘连蛋白等细胞外基质的能力。此外，由于脐带间充质干细胞为免疫缺陷细胞，异体移植几 乎无免疫排斥反应，适用于不同个体之间的移植。
Mercuri 将人脐带间充质干细胞在一种仿生猪细胞来源水凝胶(APNP)中培养，在特定化学物质作用下，可检测出髓核mRNA 的表达，证实脐带间充质干细胞具有分化为髓核细胞的潜能。Zhao等利用壳聚糖制造了一种可注入支架，发现人脐带间充质细胞可以良好生长，解决了细胞相容 性问题。因此如果制造一种仿生水凝胶支架材料复合脐带间充质干细胞，通过改变体系中各组分比例来使体系获得适合的力学性能，并解决水凝胶降解与软骨组织成 熟之间的平衡问题，使注入的复合材料最终转化为自然人体椎间盘，将是水凝胶治疗椎间盘退变的一个新的发展方向。
综上所述，水凝胶人工髓核治疗椎间盘退变具有其合理性及实用性，虽然目前尚处于研究试验阶段，但是具有广泛的发展前景。
