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糖皮质激素性骨质疏松致病机制最新研究进展

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作者:刘盛业 来源:中国骨与关节杂志 2015-12-15 13:23

糖皮质激素(GC)在临床医疗中广泛被使用, 主要表现其在免疫抑制、抗炎症反应、抗休克、解除支气管痉挛哮喘等疾病的药理学作用。长期或者高剂量使用GC会导致一些不良反应,如:肌肉骨组织紊乱,如 骨质疏松症、骨坏死、肌病、肌肉减少症等以及代谢作用导致的葡萄糖耐受不良、糖尿病、血脂异常、脂肪异常增长等疾病。这些副作用已经成为临床治疗棘手的问 题。


其 中GC诱导性骨质疏松症(GIO)已成为如今热议的话题。其作为最常见的继发性骨质疏松,即使每日使用低至2.5mg泼尼松龙治疗也会增加骨质疏松性骨折 的风险,吸入性GC治疗也与骨量流失极为相关,在高剂量的情况下易造成系统性副作用如骨质减少、骨质疏松最终骨坏死。多项报告显示,运用GC治疗数周后, 骨量开始逐渐流失,最初数个月内的骨量丢失迅速,每年达5%~15%,而长期接受GC治疗(至少1年)的患者骨质疏松发生率高达30%~50%。


伴 随其发生的将是骨质疏松性骨折的发生,最常发生于脊柱椎体、股骨近端和肋骨等部位。尽管临床实践中人们对GIO的防范意识有所增加,但是对其所带来的副作 用灾难性的损害还有所欠缺,对其致病机制以及防治方法的了解还有所不足。在此笔者对GC在骨组织生理以及病理学方面的作用机制研究的新进展,GC性骨质疏 松的防治策略概述如下。


内源性GC的生理作用


GC 作用信号传导在调控骨组织细胞的分化、增殖与凋亡过程中至关重要。生理水平的GC可以调节电解质、体液稳态和免疫应激反应等,对于组织的生长发育是必要 的,GC受体(GR)广泛缺失的小鼠导致出生后早期死亡,细胞特异性GC信号的缺失导致了对GC在骨组织生理作用的中断。GR表达水平和配体结合的亲和性 可以影响GC在组织中发挥的作用。


GR 配体复合体通过两种方式调控相关靶基因:transactivation与transrepression,即反式激活与反式抑制作用。反式激活是指在 GR靶基因的调控序列中GR单二聚体与GC反应元件(GREs)结合,促进基因的转录与表达。而反式抑制则是指其它转录因子的抑制作用,如激活蛋白 1(AP-1)或NF-κB。两种方式相互作用调节GC信号通路,但是对其具体分子机制的了解还有待深入研究。


研 究称小鼠成骨细胞靶向GR的缺失导致骨组织总体积下降,通过靶向使11β-二型羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD2)过表达,使成熟成骨细胞和骨细胞GC 信号的失活,导致皮质骨和小梁骨骨量下降,这些动物实验结果说明内源性GC信号在骨组织骨量积累和骨发育中发挥重要作用,同时GC信号传导可抑制11β- 二型羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)的表达抑制其对成骨细胞的正向作用。


有 研究报道靶向敲除成骨细胞GR或HSD2转基因小鼠矿化结节形成数量极少,说明在生理浓度下,GC通过直接作用于细胞调节成骨细胞的分化,并且刺激成骨细 胞分泌Wnt信号通路相关蛋白激活经典Wnt信号通路,其中Wnt7b、Wnt9a和Wnt10bmRNA也发挥了重要作用,使β-catenin蛋白聚 集以及runt相关转录因子2(RUNX2)等成骨细胞分化相关因子上调进而调控间充质干细胞(MSC)的分化,使多能干细胞成骨分化。GC下调Wnt信 号通路抑制因子分泌卷曲相关蛋白1(sFRP1),进而促进MSC中Wnt信号通路级联反应。同时旁分泌Wnt信号通路通过诱导金属蛋白酶 14(MMP14)的表达,使细胞外基质降解,影响软骨组织改建和骨化。GC的存在也可表现在CCAAT增强子连接蛋白(C/EBPα)CpG位点的低甲 基化状态,组蛋白3和4的乙酰化,调控MSC成骨或成脂分化的平衡。


由此可见,内源性生理浓度GC不仅驱动间充质干细胞成骨分化、降低成软骨及成脂分化,同时促进膜内成骨,进而增加小梁骨和骨量的增加。


外源性GC生理作用


与 内源性GC的作用不同,接受治疗剂量GC治疗的患者,第1年骨质流失可达12%,之后每年以2%~3%的速度骨量继续下降,骨密度也明显减低,椎体、肋骨 骨折等相应并发症的几率也随之攀升。有报道指出即使小剂量GC会对骨组织造成有害的影响,而每日剂量>7.5mg的泼尼松龙的治疗则可以显著引起骨质流 失,增加骨质疏松性骨折的风险。当停止GC治疗后几年,骨折风险逐渐下降到原水平,由此可知GC不仅能使骨密度下降,而且能逆转骨组织质量从而影响骨健 康。最近Shuai等指出局部ACE,AngII,AT1R和AT2RmRNA水平降低与GIO相关,同时也有学者报道,GC通过AngII通路引发 SOST基因表达致GIO,这种通路可被培哚普利等药物抑制改善骨质疏松进程,显示GC诱导的骨密度(BMD)的改变与血管紧张素肾素系统存在密切的关 系,同时GC还可通过参与免疫系统,作用于T和B淋巴细胞,进而参与骨的重建,其具体作用机制还有待深入探究。


GC参与的代谢作用:GC 可以通过一些间接途径致骨质疏松,如降低小肠钙离子吸收,增加肾脏钙离子清除率,导致负钙平衡促进继发性甲状旁腺功能亢进,影响骨的矿化。GC还可以通过 直接或间接途径拮抗性腺功能,抑制性腺激素、GH和IGF-1的骨形成作用。最近有学者指出:GC导致近端肌病和肌无力也可使骨强度下降,降低了平衡能 力,容易发生摔倒最终增加骨折的风险。虽然以上作用导致骨质的流失,但是最主要的还是其对骨组织细胞直接作用,在GIO的小鼠中骨髓间充质干细胞的增殖、 成骨分化能力均下降,同时成骨分化诱导活性因子和肾KlothomRNA表达下降,GC也可直接对成骨细胞、骨细胞和破骨细胞产生作用。有研究称β蜕皮激 素(βEcd)通过增加细胞自噬抑制GC对骨基质细胞的作用,表明GIO与细胞自噬存在相应关系,这也为逆转GIO提供了新的靶点。


GC对成骨细胞的作用:GC 导致骨质疏松表现在对成骨细胞的作用上,有文献证实可以同时抑制成骨细胞分化和功能并且诱导其凋亡,进而导致对骨组织发育强大的抑制作用。对其分子机制的 探究也成为相关领域的热点方向,在治疗剂量或者高浓度的GCs水平下,GC可抑制Wnt相关转录因子的合成与释放,下调β-catenin蛋白与 RUNX2蛋白的转录因子的表达,导致下游通路传递失效。同时高水平的GCs通过糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)泛素化功能和蛋白酶β- catenin蛋白增强了其降解作用,这些GC诱导的可溶性拮抗因子致使MSC成骨分化下降。


与 此同时大剂量的GCs也增加了过氧化物增殖物激活受体(PPARγ),促进MSC的成脂分化,但其具体作用机制还有待进一步研究。另一方面,骨生成蛋白 BMP-2作为成骨分化重要调节因子,在GC的影响下,其下游信号被抑制,干预成骨分化的过程。最近有研究指出,单GC-GR复合体可很大程度上损伤成骨 细胞分化,妨碍促炎转录因子AP-1和抑制白介素11(IL-11)的转录,也导致BMP-2信号的失活。以上作用最终导致MSC的成骨分化的障碍,通过 反式抑制作用使胶原和骨钙蛋白等成骨分泌蛋白的减少。


GC 还可以对成骨细胞周期发挥作用,中断细胞的生理进程。使用地塞米松降低细胞周期蛋白D2和A,增加周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B,同时也增加双特异性磷酸 酶1(DUSP1),提高剂量也会下调淋巴样增强结合因子1和转录因子7(LEF/TCF)表达,抑制经典Wnt信号通路的下传,抑制G1期向S期的转 化,中断细胞周期,抑制骨发育。


GCs 还可通过诱导成骨细胞凋亡,有报道指出:地塞米松给药后增加成骨细胞Bcl-2家族的促凋亡因子Bim与Bak表达,而敲除Bim可显著降低GC诱导的细 胞凋亡。另外,GC通过下调β1-整合素而诱导细胞与基质的分离最终导致细胞死亡。还有学者认为:GC还与活性氧(ROS)有关,激活JNK通路,也可以 抑制Nrf2通路下调下游HO1与NQO1效应蛋白,进而诱导成骨细胞凋亡,这种作用可被吲哚-3-甲醇逆转,也可被一些植物化学物质逆转,如萝卜硫素。


细 胞内质网应激作用也会增加ROS,抑制Eif2α去磷酸化进而促进成骨细胞与骨细胞凋亡。程序性坏死抑制剂Necrostatin-1可以加速GIO中骨 生成。而纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)恰恰可以抑制成骨细胞的凋亡而促进GIO骨的流失。同样,Cbfa1是成骨细胞充当保护角色的转录因子, 地塞米松的使用可以降低Cbfa1mRNA的表达,加速的ROS对骨组织破坏作用。


综上所述,超出生理浓度的GCs通过抑制成骨细胞分化和功能以及诱导其凋亡,打破骨生成与骨吸收的平衡稳态,降低骨量,增加骨折风险。


GC对骨细胞的作用:骨 细胞是骨组织中数量最多的细胞种类,占总体细胞数量的90%~95%,GC对骨细胞的作用主要体现在对骨强度的影响下,降低内膜骨血管生成和降低骨陷窝微 管系统的血运,促进骨细胞的死亡,组织坏死,这也恰恰表明GIO与其它骨质疏松最大特点是造成骨坏死,最常发生于股骨颈。GC导致骨重建功能减退,骨微损 伤后修复能力下降,骨脆性增加,易发生骨折和骨坏死。


在 高浓度的GCs作用下,细胞内自噬体的形成创造了一个对于细胞的毒性环境。通过自噬的作用骨细胞修复细胞损伤,导致细胞死亡。同GC诱导成骨细胞凋亡相似 的作用机制,GC诱导的促凋亡激酶Pyk2和JNK的活化,进入活性氧诱导的细胞凋亡程序。Liu等指出钙结合蛋白D28k可以抑制GC诱导的骨细胞和成 骨细胞凋亡,并且增加ERK1、2的磷酸化,说明GC致骨质疏松与骨组织细胞的凋亡机制相关。由此可见,GC对骨细胞的作用不仅体现在对细胞活性的抑制, 同时也反映出对骨陷窝微管等骨组织结构方面的影响。


GC对破骨细胞的作用:骨 细胞是惟一发挥骨吸收作用的细胞。GC治疗人或动物的将会出现早期骨吸收的一过性增强,这是由于GC诱导的破骨细胞数量以及活性的上升。这是基于GCs刺 激RANKL的产生,同时使RANKL诱饵受体骨保护素(OPG)的下降。RANKL作用在破骨细胞前体细胞表面RANK结合,诱导其向成熟的破骨细胞分 化,继而参与骨的吸收与改建。同时GC刺激集落刺激因子的产生促进破骨细胞分化,也有文献指出骨细胞凋亡的细胞体本身也促进了破骨细胞的生成,GC抑制了 破骨前体细胞的增生,但其具体作用机制还有待深入研究和讨论。近期Shi等指出:GC下调microRNA-17-92a和microRNA- 17/20a促进成骨细胞源性RANKL的表达,与破骨前体细胞共培养后可促进其向成熟破骨细胞分化,这也标志着mRNA局部靶向治疗与GIO进一步强烈 相关性。


总之,在长期的外源性GC的作用下,GC诱导了破骨细胞的生成,并且延长其寿命,加速了骨吸收作用,对骨组织结构框架产生破坏作用。


GIO的治疗进展及展望


GIO引起的严重后果不容忽视,其早期症状却较为隐匿,多数患者仅出现酸痛乏力等症状,加重后出现骨骼疼痛,在轻微损伤后发生脊柱、髋部、肋骨或长骨的骨折。因 此,有效防治GIO是现代医学亟待解决的重要问题。在改善生活习惯如戒烟、限制酒等方式的基础上,补充维生素D,新版指南推荐预防和治疗GIO的药物包 括:阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、特立帕肽。也有资料显示:其它药物如羟乙膦酸钠、降钙素、雄激素、雷洛昔芬、雷尼酸锶等可能有效,但还需要大样本 和高质量的文献支持。


综上所述,GIO是严重影响生命质量的一大不良因素,对于GIO的防治还要对其致病机理进行探究,随着研究的不断加深,其分子水平以及基因水平,或表观遗传学等方面的致病机制将逐渐明朗,为逆转GIO提供新的治疗靶点,为积极预防和治疗GIO提供确切依据。

关键词: 骨质疏松 糖皮质激素类 成骨细胞

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