临床试验，特别是随机对照试验(RCT)是循证医院研究的重要手段，是指南、共识制定的重要依据。特别是糖尿病领域，从上世纪70年代的UGDP，到90年代的UKPDS、DCCT，到本世纪初的ACCORD、VADT、ADVANCE、RECORD、DREAM研究等。但是自从2007年《新英格兰医学杂志》发表了尼森(Nissen)等关于马来酸罗格列酮的荟萃分析结果之后，美国食品与药物管理局(FDA)要求，对于用于临床的糖尿病治疗药物要进行证实其大血管病变结局安全性的临床试验。随后SAVOR、EXAMINE、ELIXA、TECOS、EMPA-REG等研究结果相继公布。
近年有学者对临床结局试验提出了不同意见，非劣效试验用于临床试验，与安慰剂比较，不差就意味着和安慰剂一样，如此大的花费，值还是不值?IDF2015WDS在12月1日为此论题设置了“争论”的平台。著名美国糖尿病学者内森(Nathan)教授来自哈佛大学医学院的麻省总医院，作为“Yes”方，来自英国牛津糖尿病、内分泌和代谢中心的马修斯(Mathews)教授作为“No”方，分别作了精彩的论述。
需要Yes
Nathan教授从乔治华盛顿1799年死于喉炎开始，论述了临床科学的认识论的发展。初始的临床研究多是观察性研究，没有对照组，缺乏严格的设计，结论难免有偏见。后来增加了流行病学的调查，医疗保险数据库的数据等，他认为这些有助于建立和凸显观察目标与某些疾病之间的联系，而非因果关系。随机对照试验是严格设计的临床试验，有助于确定因果关系。弗莱明翰(Framingham)心脏研究确立了心血管疾病的风险因素有高血压、高胆固醇血症、糖尿病和吸烟。随后又进行了多项相关的RCT研究。这些结果带来的结局是通过降压、调脂、控制糖尿病和戒烟使得美国心血管病在近20年呈下降趋势。他又列举了针对1型糖尿病的DCCT和DCCT/EDIC研究，以及针对2型糖尿病的UKPDS研究，都证实了糖化血红蛋白下降对于微血管病变的显著影响。早年的Framingham研究清楚地证实了糖化血红蛋白(HbA1c)和心血管疾病(CVD)的密切关系，为糖尿病的强化治疗，控制血糖达标奠定了基础(图1)。
Nathan强调RCT研究避免了偏见，减少了机会的影响，是循证医学不可或缺的临床研究。Nathan教授又对比了流行病学调查与临床对照试验(CCT)的同与不同。
他强调，糖尿病领域诸多RCT试验证实降血糖治疗的慢性并发症获益(图2)。
No 不需要
Mathews教授的讲演列举了RCT试验的可靠性及其局限性。有些结果不是用RCT研究所能够确定的，例如肥胖和糖尿病的关系,从1994年到2013年美国疾病预防控制中心(CDC)发布的肥胖和糖尿病的流行状况完全可以明确肥胖驱动糖尿病的流行。他列举了17项糖尿病治疗的心血管转归试验，每项试验花费3亿美元，还有15项有待完成，总花费达80~160亿美元(图3)。
这17项RCT研究，只有UKPDS和EMPA-REG研究有显著性差异，其余15项都与对照组(包括安慰剂)无显著差异(NS)，但是其花费却是巨额的。
2015欧洲心脏病学会(ESC)年会发布的恩格列净终点试验的结局震动了医学领域。有学者认为此项研究结果具有里程碑的意义，因为诸多结论性临床试验还没有证明糖尿病降糖药物治疗大血管获益的证据，而只有EMPA-REG证明了这一点。但是值得分析的是，UKPDS研究中强化治疗和传统治疗之间的差异是在2年治疗之后才逐渐显现，而EMPA-REG研究却在短短的4周时间就有显著获益，说明不单单是血糖下降所致，不能除外其血压下降和利尿的作用。
另一项纳入84941例护士随访16年的研究证实，随着体质指数(BMI)的增加，2型糖尿病患病风险也显著增加，这并不是一项RCT试验。如果对这项研究结果还不确信，就回顾从1994年到2013年美国CDC报告的美国肥胖和糖尿病的流行趋势，很明显，肥胖和糖尿病具有“平行”的流行趋势。
两位教授列举大量证据从不同的角度论述结论性糖尿病临床试验的是是非非，大大开阔了我们的眼界。争论还会继续，特别是流行病学研究、数据库的分析，其结果与RCT临床试验的结论可能一致，也可能完全不同，需要多方面的分析，才能获得科学的结论。
