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肝病的中医药治疗

作者：王融冰 来源：临床肝胆病杂志 2016-01-13 14:03

中医认为“肝藏血，主疏泄”，主导全身气血升降、脾胃消化功能。辨证论治方药散见于黄疸、胁痛、腹胀等各篇，传承至今彰显功效。随着现代生理、病理学、病原学的融入，催生了中医现代肝病学。中医学整体观、主责于内的治疗方式会长期指导临床去应对无特效治疗的疾病，这是祖国医学的财富。

近年来循证医学在中医肝病领域广泛普及，增进了业内外交流与共识，中医的论文、成果、人才已经走出国门。中医肝病领域积极参加国家、省市级的医教研项目，以现代医学的疗效评价体系为标准，疗效取得了高级别证据。目前，已将分子生物学、蛋白组学系统药理学等用于中医药科研，探究辨证论治的物质基础和靶位，形成中医治疗肝病现代化临床、科研格局。同时，国家大力提倡师承教育，鼓励、扶植中医药的理论与临床传承，以临床问题作为研究热点，无论临床还是科研都显示出中医学（含肝病）是我国独特的卫生保健资源和创新源泉，中医在参与重大课题的过程中得到传承与发扬。

1 病毒感染性肝病的治疗

1.1 慢性乙型肝炎（CHB）核苷和核苷酸类抗病毒药物的问世，促进了辨病与辨证相结合，联合抗病毒药物，取得抑制病原和组织学改善。在“十一五”期间开展辨证复方中药联合阿德福韦治疗CHB临床研究，多中心（17家一甲医院）、大样本（全数据集590例）、随机双盲对照研究，由第一方统一检测（上海艾迪康医学检验中心），48周疗程，试验组在HBVDNA下降的同时，HBeAg阴转率较对照组提高11.78％。同时观察到中医药组对炎症和组织学的改善，突破了“中医治疗肝炎无证据”之说，做出了现代中医研究的一个范例。试验结果说明中西医的治疗方案形成互补，提高疗效，十一五期间正在进行辨证处方中药与恩替卡韦合用的观察。单纯中医药治疗适用于众多肝损伤轻微、生育期及暂不能接受抗病毒治疗的人群。

随着口服核苷和核苷酸类药物的大量使用，曾被认为有抗病毒免疫增强作用、源于中药的苦参素、猪苓多糖等制剂被淡化。

1.2 HBV携带者 HBV携带者数以千万计，虽无生命之忧，却饱受发生肝炎、肝硬化、肝癌之扰。此类人群的治疗目标是清除或降低载量，但是尚无治愈良药。为此，十五期间开展了单纯中医药对此群体治疗的多中心、双盲、随机对照临床研究。立法处方根据多年治疗经验，纳入500多例组织学G2、S2以下的HBV携带者、从中医的“正虚”病机分析入手，服用以扶正补“肾”（提高免疫）为主的复方中药。经治1年后HBV DNA下降>2log或降低到4log者占17.5％，与安慰剂组比较差异有统计学意义，停药半年后观察无反复。课题组还对中医药治疗机制作了探讨，显示服用补肾清透方药提高了Th1/Th2细胞因子水平。十二五期间优化处方，期待更好疗效。

1.3 乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭的中医药治疗始于汪承柏在六五期间对中医药治疗高黄疸的临床与实验室研究。通过对进展期慢加急性肝衰竭患者证候的采集与分析、对进展期主要病机是毒热湿瘀虚达成共识，形成了针对乙型肝炎慢加急性肝衰竭的中西医结合治疗方案及药物。十一五期间进行了多中心随机对照研究，共救治500余例患者。在有效抗病毒治疗的基础上，中医治疗组口服辨证分型复方中药并配合中药高位保留灌肠或结肠灌洗，8周疗效分析显示，中医药组病死率较未用中医药组下降了9.88％，差异具有统计学意义。中医治疗的着力点是减轻早中期免疫性肝损伤，清除内毒素以减缓对肝脏的第二次打击，中药高位结肠治疗改善肠道菌群和酸碱环境、阻止氨的形成与吸收，防治肝性脑病，使中医去苑陈?釜底抽薪的治法得以发扬。另有学者根据病程、患者体质、证候特点加用温阳健脾药治疗重型肝炎高黄疸也获得较好疗效，不同方药对黄疸的证治机理与靶位引人思考。中医治疗慢加急性肝衰竭课题的实施为中医参与危重病的救治做出示范，其对行业的启示较之临床意义更深远。

1.4 难治性丙型肝炎的治疗对于难治性丙型肝炎的治疗十一五期间做了探讨，初步建立了慢性丙型肝炎（CMC）单纯中医辨治方案，使不能耐受干扰素联合利巴韦林治疗的患者生活质量和肝组织学有所改善。还观察到与干扰素联合利巴韦林治疗加用中药组，在48周治疗结束时和随访24周时的病毒学应答、组织学改善方面，均显著优于单纯西药组。这个研究因治疗丙型肝炎的新药不断出现而停止，但是现有苦参素类等中成药对丙型肝炎抑毒、抗炎、抗肝纤维化的临床治疗还在进行。

2 非感染性肝病的治疗

中医治疗非感染性肝病保留较多传统治法方药。

2．1 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）脂肪代谢障碍性肝病有多种，本文特指NAFLD（含脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化）。当前脂肪肝高发且被认为是发生原发性肝癌的独立因素，对脂肪肝的治疗日益受到关注。NAFLD病机复杂，但基本问题是胰岛素抵抗及与之相关的代谢综合征的治疗，其间氧化应激与脂质过氧化、肿瘤坏死因子等都是导致炎症、肝脂肪变及纤维化进展的因素。中医认为过食肥甘厚味者，中焦脾胃湿热蕴结，久则气滞血瘀、肝失疏泄，气机不畅，痰凝膏聚成病。脂肪肝、肥胖人本虚标实，辨证论治多从疏肝理气、健脾化湿人手常以古方香砂六君子汤、连朴饮血府逐瘀汤为基本方加减，配合饮食调整和增加运动量可获较好效果。急则治标常用疏肝理气、导滞通腑法。药学家对多种单味中药和复方做过大量筛选和研究，有效并常用药如制首乌、山楂、荷叶、决明子、丹参、泽皿、泽泻、姜黄、大黄等，均有降低总胆固醇（TC）、甘油一酯（TG）、游离脂肪酸FFA）及体质量作用。有学者较系统观察化痰泻浊方颗粒剂联合饮食及运动疗法，对患者TG、ALT及身体质量指数（BMI）的影响优于多烯磷脂酰胆碱。

当前对脂肪肝的治疗中成药是主力，食疗方也繁多，安全无毒副作用是首选，脂肪肝治疗用药多责之于胃肠，已证实壳聚糖阻止脂肪在肠道吸收，实现降脂、降血糖、可治脂肪肝，其安全性较好；绞股蓝皂苷使NAFLD大鼠血清瘦素水平上升，血清脂联素水平下降，达到抑制脂肪肝程度的作用，但有剂量依性，绞股蓝茶也适于长期使用。另有针灸、穴位埋线、耳穴、按摩等非药物疗法减肥，需对其疗效评估和研究。

含番泻苷、蒽醌类成分中药具有利胆、通便作用但不宜久服，《丹溪心法 "积聚痞块》中指出“凡积病不可用下药，终损真气病亦不去”。曾有人将具有清热利湿的成药如龙胆泻肝丸作为降压、祛脂、减肥药长期服用引发肾损伤，因其以关木通人药，内含马兜铃酸有肾毒，显然是人药品种不当、不合理长期用药所致，当引以为戒。

2．2 自身免疫性肝病（AID）主要包括自身免疫性肝炎（AIM）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）以及重叠综合征等，本文仅简述中医或中西医结合治疗PBC，其他病种可以借鉴辨证论治。PBC以肝内中小胆管非化脓性炎症破坏，肝内胆汁郁积为特征，发病后迁延不愈，反复渐进，终至肝硬化。中医针对本病早期或缓解期无特征性病症，根据体质调理。活动期配合免疫抑制剂使用，减少剂量或缩短免疫抑制剂疗程。辨证论治是治疗法则，当出现症状时可参考古籍中的黄疸、黑疸、积聚、鼓胀等证治方药。慢性期一般采用疏肝理气、活血化瘀方药，或用清热养阴、滋养“肝肾”法，辅以活血化瘀药与熊去氧胆酸（UCDA）联合治疗，多可获长期稳定。UCDA使胆汁酸向胆小管内转移，促进肝细胞的分泌和免疫调节，实现延缓组织学损伤，与具有利胆降酶、抗肝纤维化中草药、中成药或甘草酸苷制剂配伍使用，是当前较常见模式，有报告用补虚化瘀法联合UCDA治疗获得较好疗效。作者观察到治疗有效病例的自身抗体滴度下降，病情长期缓解。中医、中西药合用治疗方药、方案均需经一定数量的病例说明成败经验和宜忌，如能取得证据与共识，将利于推广。

对于AID患者，中医强调养生防复发，情志畅达，饮食讲忌宜，慎用补益类、虫类药，避免诱发特异体质相关的药物不良反应。

2.3 原发性肝癌原发性肝癌应综合治疗，中医药是辅助手段。中医药伴随手术、介入、消融、放化疗、靶向治疗等，可用于病程各期。中医药治疗目的在于缓解肝癌相关症状、减轻理化治疗的不良反应、保肝、增强体质、延长生存期等。中医药治疗个案报告较多，但缺乏以肿瘤、功能状态、延长寿命的临床分期〔如巴塞罗那（BCLC）分期等〕为依据的综合评价，随机对照疗效研究非常困难，疗效表达主要是提高免疫间接抑瘤。作者曾用抗纤维化中药与白细胞介素（IL）2同用，逆转高水平甲胎蛋白（AFP）获良效。传统中医治疗模式大多对早期无症可辨者根据体质与正气不足（免疫低下）的机制处方，将具有抗癌作用的中药与健脾益气、舒肝理气、活血散结之品配伍使用；中晚期健脾益气，顾护胃气保留生机，需权衡祛邪（癌）与扶正的以弊。

关于抗癌中药（天然药）及其成分的研究一直在进行，石见穿、急性子葵树子、黄药子、石上柏、菝葜、白花蛇舌草、半枝莲、半边莲、薏仁等对癌细胞或其血管生成有不同程度的抑制作用。多个研究说明灵芝多糖可提高然杀伤（NK）细胞活性，释放抑癌因子IL-2、干扰素等。黄芪、女贞子、芦笋、仙灵脾等可促进患者免疫功能的恢复，保护肾上腺和骨髓功能，用于辅助放射、化疗。药食同源的中药作为抗癌保健品广为使用，使肝癌患者的康复方法更丰富。

孙燕院士等研制了贞芪扶正冲剂，并发现芍药软肝合剂对肝癌H22荷瘤小鼠的抑瘤作用与对Bax、Survivin表达的抑制有关，他充分理解并诠释了中医的“扶正固本”观念及治法，为中医肿瘤内科治疗作出了贡献。由于我国原发性肝癌多与乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化相关，所以中医药治疗慢性乙、丙型肝炎肝纤维化以及早期肝硬化的逆转对防癌变有一定效用。

3 非特异性治疗

3．1 抗炎保肝抗炎保肝方药较多保留了中医传统治疗，具有非特异性、广适性。即使是CHB、CHC、肝硬化实施抗病毒治疗的人群中，尚有相当数量患者的免疫性肝损伤不与抗病毒治疗同步改善，须要同时进行抗炎保肝治疗。在无特效抗病原药或不能实施抗病原治疗时，抗炎保肝治疗是改善患者生存质量、减缓病情进展的好办法。抗炎保肝既可与特效治疗协同发挥作用也可独立生效，临床有辨证论治的草药处方，也有大量经过药理学研究的中成药广泛使用。常用成药有甘草酸、齐墩果酸制剂、五味子制剂及其丙素前体合成药联苯双酯、双环醇等高效降酶保肝药。根据辨证分型用药，多用清利肝胆、脾胃湿热类药物，有利于肝细胞膜修复、改善症状。保肝降酶中成药还被广泛用于防治药物性肝损害被做为抗痨药、抗精神病药及肿瘤化疗期的伴侣。应注意长期用药会引起相关不良反应，故提倡辨证处方用药，以便于兼?患者体质、症情、规避不良反应。

3．2 抗肝纤维化肝纤维化伴随慢性肝病，影响疾病转归和预后，因此抗纤维化治疗是现代医学重要内容。抗肝纤维化是中医药的优势，适用于各种进行性慢性肝病，如慢性病毒性肝炎、血吸虫性肝硬化、AID等，目前最多用于CHB、CHC、代偿期肝硬化。我国中医药抗肝纤维化药物研发处于国际领先地位，独具特色。抗肝纤维化常用中药组方多基于古代软坚、活血、散结治法，古籍中久病肋下症瘕积聚症，恰合现代对各种慢性肝损伤、肝硬化的病理研究。上海中医药大学做了多年持续性科研和临床工作，并对丹酚酸B、桃仁提取物、黄芪、生地、茵陈蒿汤、一贯煎等单体、单药、复方进行抗纤维化机理研究，扶正化瘀胶囊即将在美国开始Ill期临床试验。国内抗肝纤维化、缩脾、改善肝脏弹性等中成药有多种，疗效各有侧重，并有临床和实验室依据。近年在中医药抗肝纤维化的研究中不断发现些有效药物与成分，如大黄素、川芎嗪、荔枝核总黄酮、秋水仙碱、姜黄素等，此不赘述。

动物实验已阐明现有中成药主要作用在肝脏微血管、肝窦内皮细胞、窦基底膜、肝星状细胞等。通过检测胶原半定量、肝弹性测定值，根据治疗前后免疫组化检测的基质金属蛋白酶、转化生长因子、组织血管内皮生长因子及血管生成素等的变化，对有抗纤维化作用的中药客观确定药效。中医药抗肝纤维化可恢复肝脏弹性、缩牌作用可缓解裨机能亢进、逆转早期肝硬化等具有防癌变潜能。肝纤维化是组织自然修复过程，慢性肝病较适用中药，其取材天然，药性缓和，药理靶点多，强度有限，所需疗程较长。在高效安全药物研发生产前中药作用不可替代。

鉴于CHB抗肝纤维化需与抗病毒同时进行，并已取得较好疗效，已有专家关注抗肝纤维化中成药联合核苷和核苷酸类药物对抗病毒疗效有无影响。正在进行的重大课题将用高级别证据来回答，必将为CHB、代偿期肝硬化制订中西医结合治疗方案提供依据。

人们希望把漫长的服药过程变得更轻松，程明亮等研究说明蓝莓、苹果含大量抗氧化因子具有抗肝纤维化作用。动物实验发现蓝莓影响TGF�1/Smads信号转导通路，从而下调TGF �1及Smad4的表达，同时上调Smad7的表达，其与抗肝纤维化有关，每天食用有益于减缓肝纤维化进程。

4 小结与展望

本文选取有循证医学证据的文献和实验报告，结合个人认识，简要述评了当前中医药治疗肝病情况和研究热点，限于水平难免挂一漏万。近10年来，中医治疗肝病在确有疗效的基础上，在参与国家重大专项平台上，采用循证医学的研究方法，带动了中医肝病领域的整体进步，展现了国家项目的中国、中医特色。但是，为此也付出了较大代价，使得些传统的个性化治疗难以纳入这样的研究系统，可能被遗忘，也有悖于循证医学的初衷一“结合医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的价值和愿望，将一者完美地结合制订出治疗措施”。期待更多以临床需求为导向，拓展研究思路，多方位显示疗效，用中医的思维研究中医药方法。

对中医药复方疗效的分析有些忽略了中医药的整体观，未能展现中医学的精华。其实，对中医疗效评价采用与西医学统一的评价指标看似有理其实不够全面，中医药优势得不到理解和包容。如能对中医药疗效评价采取宏观与微观综合疗效分析或如能像研究腺苷蛋氨酸样去阐明中药退黄机制，那将大大提升中医药的地位。中药研发能力远不及西药，传承与创新相辅相成，都是中医生存发展的基础，中医药靠自身对人类生命健康事业的贡献延续至今，具有自主知识产权的中医药学充分利用现代科技得以更多创新，如麻黄素、青蒿素、一氧化一砷等的研发体现了中西医学的智慧与成功的艰辛。

中医的疾病观至今秉承《内径 "灵枢》百病始生篇：“两虚相得乃客其形”，中医肝病治疗关注疾病发生的内、外因素。在尚无特效抗病毒治疗时，中医主责于内，这就决定了中医治疗肝病的临床与科研的内涵和特色。在致病因素相同的情况下，关注机体的不同应答，不同个体蛋白质基因的遗传与变异，影响了疾病的发生、发展及对治疗的不同反应，这正是传统中医辨证论治法则的物质基础。现代中医肝病临床融合了病原学、生理病理学知识，强调疗效，主张辨病与辨证结合，这就促成中西药、疗法的结合，暂不考虑结合、整合理论纷争汇聚中西医学的优势，创造更有效的方药，满足广大肝病患者对治疗的需求，追求更高疗效是不竭动力，以使中国医学对世界有所贡献。

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