慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)急性加重是COPD自然病程中的重要事件,不但可导致肺功能进行性下降,而且还是与病死率和病残率升高、生活质量下降相关的主要因素。此外,因急性加重住院治疗可明显增加COPD患者的医疗费用。目前急性加重的主要治疗措施包括加强或增加速效支气管舒张剂的强度,在有指征的患者使用抗生素或全身糖皮质激素(简称激素)。但是,在许多抗生素治疗COPD急性加重的临床研究中,治疗失败率较高,其原因可能是抗生素的疗效不充分。急性加重经初始治疗后,如果病情缓解不完全,则可能有复发的风险。临床研究发现许多患者在几周之内经历再次加重,不同抗生素治疗其复发率存在着不同。因此,COPD急性加重治疗的最终目标是最大程度减少本次加重的影响,并且通过确保完全缓解来降低复发的风险。基于上述认识,西沙星治疗慢性支气管炎急性加重试验[moxifloxacin in AECBs (acute exacerbation of chronic bronchitis) trial,MAESTRAL]的研究者提出的一种观点认为,改善急性加重的临床结局可能需要应用目前最有效的抗生素治疗。
关于COPD急性加重的抗生素治疗,目前尚缺乏证据表明一种抗生素会优于另一种抗生素,因此临床医生难以选择最有效的抗生素。实际上,关于COPD急性加重抗生素治疗的对照研究,已有许多文献报道,但在临床试验的主要终点方面,没有一种药物被证实具有优越性。其原因部分是由于许多临床试验的统计学效力只是为了达到非劣性(noninferiority)要求,另外也可能与病例选择及研究终点选择有关。
孙永昌
孙永昌，主任医师，教授，博士生导师。现任首都医科大学附属北京同仁医院呼吸科主任、内科教研室主任，首都医科大学呼吸病学系副主任。主要研究方向：哮喘和慢性阻塞性肺疾病的临床与基础研究、肺间质病临床研究，呼吸内镜诊疗技术。社会与学术兼职：中华医学会呼吸病学分会委员，中国医师协会呼吸医师分会常委；中华结核与呼吸杂志、Chinese Medical Journal、国际呼吸杂志、中国呼吸与危重监护杂志编委。
MAESTRAL研究的试验设计,就是为了在COPD急性加重的治疗中,观察一种抗生素是否优于另一种抗生素。这是一项前瞻性、多中心、随机双盲对照研究,入选病例都是中度-重度COPD患者,比较莫西沙星(400mg,口服,每日1次,服用5日)与阿莫西林/克拉维酸(875/125mg,口服,每日2次,服用7日)在COPD急性加重门诊治疗中的疗效。
MAESTRAL研究采用了一个全新的主要终点-临床失败(clinical failure),即在抗生素治疗结束后8周时因急性加重需要额外或替代治疗,统计学效力要能够显示某一种药物的优越性(Superiority)。纳入病例都是具有治疗失败高风险的患者[均为Anthonisen I型加重(目前大多数研究采用Anthonsien标准诊断AECOPD) ]。根据口服激素使用情况将患者分层,以控制激素对不同抗生素治疗组的影响。次要终点包括不同时间点的临床失败率,根据激素分层的临床失败率,入组时痰培养阳性患者,肺功能改变,合并使用呼吸药物的剂量改变或增加药物,细菌学结局(细菌清除率),生活质量,症状评估,健康保健资源利用,安全性结局等。
病例入选标准：年龄必须≥60岁,有记录的过去1年需要全身抗生素和/或全身激素治疗的加重次数≥2次,支气管舒张剂后一秒用力呼气容积(Forced expiratory volume in one second, FEV1)≤60%,一秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量 (forced vital capacity,FVC) <70%,现在或过去吸烟者其吸烟史≥20包年。所有患者的急性加重必须是Anthonisen I型(经研究者确认具有全部3个症状即脓性痰、痰量增加,呼吸困难加重),适合接受抗生素治疗。在入组前30天没有急性加重。主要排除标准包括：禁忌使用试验药物,免疫抑制,结构性肺病(例如已知的弥漫性支气管扩张),入组前30天内使用过全身抗生素或激素。
MAESTRAL研究入组患者例数、分组及一般临床资料见表1。入组患者中90%以上在使用一种或多种呼吸治疗药物,包括速效和长效支气管舒张剂、分别有57%和55%的患者在使用吸入激素。
莫西沙星 慢性阻塞性肺疾病急性加重 AECOPD 最新 临床试验 结果解读
MAESTRAL研究达到了其主要研究终点。在符合方案(per protocol,PP)人群和意向治疗(ITT)人群,莫西沙星的治疗失败率分别是20.6%和20.4%,阿莫西林/克拉维酸组分别是22.0%和21.6%,差异无统计学意义;结果表明莫西沙星疗效不亚于阿莫西林/克拉维酸。但是,在基线细菌培养阳性病例中,莫西沙星组的临床失败率ITT人群是19%(62/327),PP人群是19.2%(50/260),阿莫西林/克拉维酸组分别是25.3%(85/335)和26.1%(68/261),两组比较差异具有显著性(p=0.016;p=0.030),表明对于基线细菌培养阳性病例的治疗,莫西沙星优于阿莫西林/克拉维酸组。此外,在基线细菌阳性病例,莫西沙星与阿莫西林/克拉维酸比较,显著减少8周期间临床失败的概率(p=0.015)。对于接受全身激素治疗的亚组分析发现,同时接受激素治疗的患者其治疗结束后8周时的临床失败率较高；有意思的是,在接受激素治疗的患者中,莫西沙星组的临床失败率(26.4%)低于阿莫西林/克拉维酸组(32.8%),尽管差异没有达到统计学意义(P=0.168)。
在细菌学疗效方面,莫西沙星组的细菌清除率显著高于阿莫西林/克拉维酸组；在病原菌阳性ITT人群,细菌学成功率分别是66.0%和58.8%(p=0.026)。在治疗结束时,对流感嗜血杆菌的清除率,莫西沙星组显著高于阿莫西林/克拉维酸组,分别为89.2%(58/65)和66.7% (50/75)。而且在治疗后4周和8周时,流感嗜血杆菌的清除率莫西沙星均高于阿莫西林/克拉维酸。
莫西沙星 慢性阻塞性肺疾病急性加重 AECOPD 最新 临床试验 结果解读
MAESTRAL研究的另一个重要发现是,在莫西沙星组中,早期细菌清除率与治疗后8周时的临床治愈率相关(ITT人群)。治疗结束时细菌得到清除的患者,治疗结束后8周时的临床治愈率是80.4%,而治疗结束时细菌持续存在或重叠感染的患者,治疗结束8周时的临床治愈率是61.1%(P=0.014)。有意思的是,在阿莫西林/克拉维酸组则没有显示这种差异。
MAESTRAL研究结果,对于临床医师在COPD急性加重治疗时选择合适的抗菌素提供了重要参考依据。总体而言,莫西沙星在治疗中重度COPD急性加重方面与阿莫西林/克拉维酸相当。但对于在治疗开始前(基线)痰细菌培养阳性的病例,治疗结束8周时的临床治愈率莫西沙星则优于阿莫西林/克拉维酸。MAESTRAL研究全部ITT人群(n=1353)基线时痰培养阳性病例达到49.0%(662/1353),最常分离出的细菌分别是流感嗜血杆菌(21%)、铜绿假单胞菌(17%)、肺炎链球菌(13%)、肺炎克雷伯菌(13%)。莫西沙星的细菌学疗效优于阿莫西林/克拉维酸,特别是对于流感嗜血杆菌的清除率,在整个研究过程中,莫西沙星均明显高于后者,这或许是对于病原菌阳性病例莫西沙星的临床治愈率更高的原因。莫西沙星组早期细菌清除率与治疗后8周时的临床结局(失败率/复发率)相关,也说明了这个问题。
