复旦大学生物医学研究院副研究员、遗传工程国家重点实验室及遗传与发育协同创新中心王磊课题组，在国家科技部973计划及国家自然科学基金委的资助下，经多年潜心研究，终于发现人类卵子成熟的障碍是由于“TUBB8特异基因突变”而导致，该研究对此类不孕患者的遗传解析及最终的分子治疗有重大意义。
文献来源：Mutations in TUBB8 and Human Oocyte Meiotic Arrest.
1月21日，国际顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)以原创论文(Original Article)的形式发表这一成果，并同期配发由国际知名生殖专家Jurrien Dean教授撰写的评论：未来通过检测TUBB8突变，会有助于因卵子不成熟导致不孕这部分患者的精确分子诊断。
人类卵子通过一系列结构及分子变化后发育为成熟卵子，成熟卵子与精子结合启动后续胚胎发育，并逐步产生出各种器官及组织。因此，人类繁衍依赖于成熟的卵母细胞与精子融合后形成受精卵，人类卵子成熟是人类生殖及生命诞生的基础。然而临床上有些不孕女性即便接受多次辅助生殖治疗，均以失败告终。她们共同的特点都是卵子成熟障碍，即始终无法获得成熟的卵子。
造成该临床表型背后的遗传学因素及机制一直是世界之谜。
王磊课题组综合运用遗传学及功能基因组学方法，利用遗传病例、细胞、酵母、鼠及人卵，在国际上首次发现人类特异基因TUBB8的突变会导致卵子减数分裂阻滞，并在高达30-40%的病例中检测到了TUBB8基因的突变。
王磊课题组对一组四世同堂家庭的5名成员进行先进的外显子测序，发现其中3名成员由于卵母细胞第一次减数分裂受抑制而导致不孕症;同时研究人员对这五名成员及其他家庭成员和其他受影响的24组家庭进行候选基因TUBB8测序，结果发现五名成员中特异基因TUBB8中有7个突变，在24组家庭中，其中有7组家庭的卵母细胞第一次减数分裂受抑制与该基因突变有关。由此看，TUBB8基因的表达对卵母细胞和早期胚胎非常重要。王磊课题组得出以下结论：TUBB8突变具有显性负效应，可破坏微管的功能以及卵母细胞减数分裂纺锤体的组装，从而导致女性不孕。
王磊课题组进一步研究还证实， TUBB8基因的突变，部分来自于患者父亲(这是世界上首次定义父源基因突变传递遗传模式)，部分由新发突变造成，导致新发突变产生的因素较多，如在精卵结合及胚胎发育早期的DNA修复中出现问题等。总而言之，这些突变会导致蛋白质体外折叠异常，干扰细胞微管网络的形成、影响酵母微管的动力学、破坏鼠及人卵子这一特殊细胞器纺锤体的组装，从而引起卵子成熟失败。
该研究对解析相关突变的致病机制、建立突变与疾病的因果关系，对女性不孕、卵子减数分裂、微管功能机制研究等具有十分重要的意义。王磊同时认为，针对患者TUBB8的基因修复很让人期待，但是还有很长的路要走。
据悉，上海第九人民医院生殖中心、复旦大学附属妇产科医院集爱遗传与不育诊疗中心、西北妇女儿童医院生殖中心、美国纽约大学医学中心、芝加哥大学等多家单位参与了该项合作研究。
