近期随机安慰剂对照Ⅲ期试验 ExteNET 研究的结果数据在 Lancet Oncology 上发表。研究显示，对于曲妥珠单抗+化疗辅助治疗的早期 HER2 阳性乳腺癌患者，来那替尼能够改善患者的2年无疾病生存率。

近期在 Lancet Oncology 上发表了Ⅲ期试验 ExteNET 研究的结果数据。研究结果显示，曲妥珠单抗经治的早期 HER2 阳性乳腺癌患者接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）来那替尼的2年无疾病生存（DFS）达到了93.9%，意味着比安慰剂组改善了33%。

这项研究在2015 ASCO 年会上也公布了结果，安慰剂组的总体2年 DFS 率为91.6%（风险比 HR= 0.67，95%CI 0.50-0.91，P=0.009）。在 HER2 和激素受体（HR）同为阳性的患者亚组中，来那替尼组的2年 DFS 率为95.4%，安慰剂组为 91.2%（HR=0.51，P=0.001）。

“ExteNET 研究是第一项证明接受过曲妥珠单抗辅助治疗的 HER2 阳性早期乳腺癌患者接受 HER2 靶向药物存在统计学显著的 DFS 获益的随机试验”，Puma 公司的CEO Alan H. Auerbach 表示，“我们很高兴 Lancet Oncology 刊登这项研究的结果。”

这项研究入组了2840位接受过1年曲妥珠单抗+化疗辅助治疗且无乳腺癌病灶的患者，随机接受来那替尼（n=1420）或安慰剂（n=1420）。来那替尼每天给予240mg 持续12个月。两组中均有将近62%的患者接受的是曲妥珠单抗同步化疗的辅助治疗，38%为序贯治疗。曲妥珠单抗治疗结束到实验入组的间隔时间大约4.5个月。

患者中位年龄为52岁。大约23.8%的患者淋巴结阴性，46.6%的患者有1-3个阳性淋巴结，29.6%患者阳性淋巴结≥4个。大部分患者（77%）接受的是蒽环类为主的辅助化疗。94%的 HR 阳性的患者接受了内分泌治疗。

研究的主要终点为2年 DFS。次要终点包括原位导管癌（DCIS）患者的 DFS、中枢神经系统（CNS）复发及5年总生存（OS）。

在所有亚组患者中，来那替尼均表现出浸润性 DFS 获益。获益趋势更大的亚组为在35岁以下的患者（n=101，HR=0.43，95%CI 0.14-1.17）及接受序贯辅助治疗的患者（n=1070，HR=0.48，95%CI 0.28-0.81）。来那替尼组患者远端复发率为3.7%，安慰剂组为5.1%。CNS转移发生率分别为0.9% vs. 1.1%。

两组浸润性 DFS 及包括 DCIS 的 DFS（点击查看大图）

亚组分析（点击查看大图）

2年 DFS 率方面，HR 阴性组（n=1209）中，分别为92% vs. 92.2%。（HR=0.93，P=0.735）。高风险患者中，为92.9% vs. 89.8%（HR=0.66，P=0.1）。中心确认的 HER2 阳性组分别为94.7% vs. 90.6%（HR=0.51，P=0.002）。包括 DCIS 的2年DFS，来那替尼组 vs. 安慰剂组（下同）分别为93.9% vs. 91.0%（HR=0.63，95%CI 0.46-0.84，P=0.002）。

总体来讲，95.4%的来那替尼组患者出现全部等级腹泻（39.9%为3/4级）。其它胃肠道相关副作用包括恶心（43%）、乏力（27%）、呕吐（26.2%）及腹痛（24.1%）。安慰剂组35.4%的患者出现全部等级的腹泻，但是3/4级腹泻发生率仅为1.6%。

其它特别值得关注的不良事件包括QT间期延长，但是来那替尼组发生率低于安慰剂组（3.5% vs. 6.6%）。LVEF 2级及以上异常发生率方面，来那替尼组为1.3%，安慰剂组为1.1%。

在之前的一项Ⅱ期研究中，研究人员对未接受过预防性洛哌丁胺的患者给予洛哌丁胺预防来那替尼相关腹泻，结果3级腹泻发生率为16%。

“研究结果显示使用洛哌丁胺预防方案能将全部等级和3级腹泻发生率都降低到与 ExetNET 研究相比更可接受的程度”，Auerbach在解释数据时表示，“试验中3级腹泻通常发生在治疗开始的28天内，大部分发生在治疗开始第1周内。”

基于这两项研究的结果，Puma 公司计划向 FDA 和欧洲药品管理局提交来那替尼的新药申请。Auerbach 提到。

研究来自于：Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncology. doi:10.1016/S1470-2045(15)00551-3