关于如何处理围术期抗凝的问题，目前国内外均存在较大争议，近期发表的多项重要研究带来了重大变化。基于这些变化，现有的一些共识指南突然变得不合时宜，特别是，2012年美国胸科医师学会（ACCP）发布、作为指导文件的第9版抗栓指南。
近日，来自美国退伍军人事务部医学中心的学者在《Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes》发表了一篇观点文章，呼吁减少桥接抗凝的使用。这三位学者在文章中引用了哪些临床证据，又是如何解读这些证据的，下面让我们一起来分享他们的观点。
一. 问题：围术期中断抗凝，如何处理？
毋庸置疑，华法林或新型口服抗凝药（NOACs）对于血栓栓塞的预防及治疗非常有效。然而，为了保障手术或操作的安全性，常常需要中断抗凝治疗。多年来，如何更好地处理这种情况，临床医生一直在不断地努力。在使用华法林的情况下，患者中断抗凝，这就产生了对血栓栓塞风险升高的担忧。
一个长期争议的话题是，中断抗凝治疗之后，高凝状态是否会反弹。尽管一些研究似乎证实，中断治疗之后不久，凝血系统确实被激活，但是，不清楚的是，这一现象是不是有临床意义，或者重要性如何？例如，针对静脉血栓栓塞（VTE）研究的一项荟萃分析发现，在中断抗凝治疗的2个月期间，VTE再发率只是短暂升高了2%。这一差异的幅度很小，临床意义不大；而且，在更短期中断抗凝治疗的情况下，如中断10~14天，差异将会进一步缩小。
显而易见，在任何情况下，在短暂中断抗凝治疗期间，血栓栓塞的风险不会为零，不过，从绝对数值来看，这一风险可能很低。但是，临床医生希望可以降低这一风险，这就出现了桥接抗凝的做法。桥接抗凝指的是，在停用华法林期间，采用低分子量肝素（LMWH）或普通肝素的胃肠外给药方法来桥接。然而，桥接抗凝的做法仅仅是基于专家意见，至今没有研究显示，这种做法可以预防血栓栓塞，更谈不上它可以预防更多的其他问题。
二. 现状：临床实践是如何做的？
很多年以来，美国的抗凝临床实践在很大程度上受到非常权威的ACCP指南的指导。ACCP指南每3年或4年更新一次，最近一次更新是在2012年，即第9版抗栓指南。尽管ACCP第9版抗栓指南承认，桥接治疗仅是基于专家意见，但是，该指南仍然推荐了一种三分层方案，用于决策哪些患者应该接受桥接抗凝。基于危险评分，如CHADS2评分，将患者的风险分为高危、中危和低危。尽管该方案并不规范，但很多医生将方案解读为，高危患者通常应接受桥接抗凝，中危患者有时应接受桥接，低危患者通常不应接受桥接治疗。
一些研究提示，临床实践中确实经常采用桥接治疗。例如，ORBIT-AF注册研究提示，在中断抗凝治疗的人群中，24%的患者接受了桥接治疗，桥接治疗患者的平均CHADS2评分为2.53分，与之对应，未桥接治疗患者的CHADS2评分为2.34分。从2006年到2012年在接受华法林治疗VTE的一个患者队列中，31%的抗凝中断伴随着桥接治疗。然而，桥接与未桥接人群之间预测的VTE风险只有很小的差异。
从这些研究可以看出，在真实的临床实践中，桥接抗凝被用于很多患者，经常也被用于那些血栓栓塞风险相对较低的人群。尽管这些研究并没有专门报道在过去十年中桥接治疗是否一直在增加，但给人的印象确实如此。
三. 近期证据，得出怎样的结果？
自从2012年ACCP第9版抗栓指南发布以来，多项重要研究的结果已发表，这些结果极大地改变了桥接抗凝的决策。
1. 荟萃分析
2012年的这项荟萃分析入选了33项观察性研究和1项随机试验，共计纳入7118例桥接抗凝患者和5160例未桥接患者，所有受试者之前因各种适应证而正在抗凝治疗。
血栓栓塞事件的发生率，桥接组为0.9%，未桥接组为0.6%。所有出血事件的发生率，桥接组为13.1%，未桥接组为3.4%；严重出血事件的发生率，桥接组为4.2%，未桥接组为0.9%。以上结果表明，在预防血栓栓塞事件方面，桥接与非桥接治疗之间并没有明显差异（OR=0.80）；但是，桥接组所有出血、严重出血的发生率分别明显升高了5.4倍、3.6倍。
2. ORBIT-AF注册研究
这是美国针对房颤患者开展的一项前瞻性注册研究。共计2803例患者中断华法林治疗，其中24%的人群采用桥接抗凝。
桥接组出血事件的发生率为5.0%，未桥接组为1.3%（P<0.001）。桥接组卒中或全身性栓塞的发生率为0.6%，未桥接组为0.3%（P=0.5）。另外，桥接组复合终点（30天内心肌梗死、卒中、全身性栓塞、严重出血、住院或死亡）的发生率明显高于未桥接组（13% vs. 6.3%，P<0.001），主要是因为前者的住院发生率较高。
3. RE-LY研究亚组分析
RE-LY研究是一项比较华法林与达比加群用于房颤人群的随机试验。这项亚组分析采用了该研究收集的前瞻性数据。1424例华法林治疗患者中断抗凝，其中27.5%的人群采用桥接抗凝；2709例达比加群治疗患者中断抗凝，其中15.4%的人群采用桥接抗凝。
在华法林治疗组，桥接抗凝人群中的严重出血事件增多4.62倍（P<0.001）。在达比加群治疗组，桥接抗凝人群中的严重出血事件也明显增多（OR=3.68，P<0.001）。同时，血栓栓塞事件的总发生率较低，华法林/桥接组发生了7次事件，华法林/未桥接组发生了3次事件，达比加群/桥接组发生了13次事件，达比加群/未桥接组发生了5次事件。从以上结果可以看到，桥接治疗并未减少血栓栓塞事件，该组的事件发生率反而较高。华法林组血栓栓塞事件的差异达到了统计学意义（P=0.007），桥接人群中事件更多。
4. BRIDGE研究
BRIDGE研究入选了1884例华法林治疗的房颤患者，其中97%人群的CHADS2评分在1分至4分之间，平均2.4分。这一评分与ORBIT-AF研究中的评分相当，基本可以反映真实世界中的房颤患者。在围术期，患者随机接受LMWH桥接，或未桥接治疗。
桥接组3例患者发生了动脉血栓栓塞事件，未桥接组则为4例（0.3% vs. 0.4%），达到非劣效性。另外，桥接组29例患者发生了严重出血事件，未桥接组为12例，桥接组的发生率几乎增高3倍（3.2% vs. 1.3%，P=0.005）。同样，桥接组与未桥接组分别有187例、110例患者发生了轻度出血事件（P<0.001）。
5. 美国凯萨医疗机构VTE研究
这项观察性研究入选了1178例接受华法林长期治疗的VTE患者。96%的患者入组前VTE病程超过1年，剩余患者的病程多在3~12个月。
结果显示，未桥接组3例、桥接组0例患者再发VTE事件（P=0.56）。未桥接组2例、桥接组15例患者发生了有临床意义的出血事件（P=0.01）。
6. 有关置入机械瓣膜人群的证据
已发表的针对机械瓣膜患者的证据非常有限。迄今最有价值的一项研究是来自梅奥医院的556例患者队列，所有受试者接受LMWH桥接治疗。在这一队列中，372例患者置入了主动脉瓣，136例患者置入了二尖瓣，48例患者置入了多个瓣膜。
90天血栓栓塞事件的发生率为0.9%，没有致死性事件；严重出血的发生率为3.6%，致死性出血的发生率则为0.2%。这些结果没有证实，反而基本支持桥接治疗大大提高了出血的风险，但血栓栓塞的整体风险很低。
四. 根据以上证据，得出什么结论？
在过去几年中，特别是过去几个月中，发表的多项研究结果引起了对桥接做法的质疑。对于房颤患者，一项高质量的随机试验和一项高质量的观察性研究均显示，绝大多数房颤患者采用桥接治疗只有净危害。一项荟萃分析和多项小型研究支持同样的结论。
对于VTE患者，一项高质量的观察性研究表明，绝大多数患者，特别是那些VTE病程一年以上的患者，没有从桥接抗凝治疗中获得净益处。
对于置入机械瓣膜的患者，还没有研究直接关注过择期操作的桥接抗凝问题。不过，现有研究确实提示，桥接对这些患者同样不太可能产生净获益。
在以上所有这些研究中，桥接抗凝可使严重出血的风险升高2.5倍~5倍，同时没有研究显示血栓栓塞事件有任何减少。RE-LY研究分析同样强烈提示，桥接对于NOAC治疗并非必要。
五. 最新证据，如何解读？
桥接抗凝减少血栓栓塞仍然只是理论推理，但是，出血风险升高在各项研究中却很一致，而且有临床意义。如果任何患者人群从桥接抗凝中获得净益处，其血栓栓塞的绝对风险需要比以上研究患者的风险高得多。然而，现有证据并没有提示，当前的危险分层体系可以准确地将这些患者识别出来。例如，在凯撒VTE研究中，所用的VTE风险评分没有较好地预测血栓栓塞。同样，尽管CHADS2及相关评分经过了验证，可以预测未抗凝的房颤患者的卒中长期风险，但是，并没有研究表明，它们可以用于围术期的风险分层。它们的使用只是基于推理，可能无效。
如果可以确定围术期血栓栓塞的预测因素，可以可靠地识别出那些血栓栓塞风险达到2%~3%的患者，那么，采用桥接治疗可能是合理的。然而，桥接治疗可以预防血栓栓塞，仍然只是假设，一直没有得到证实。
现在越来越多的证据和共识表明，绝大多数患者从桥接治疗中遭受净危害。只有在谨慎考虑之后，才可以给予桥接治疗，而且只用于经过严格挑选的患者。同时，应该告知患者，桥接的决定不是基于证据做出的。尽管临床医生担心血栓栓塞事件的后果，不过，现在没有研究显示，桥接治疗可以降低该风险，而且，迄今完成的所有研究均提示，桥接治疗明显增加出血事件。
六. 桥接抗凝，哪些情况下使用？
从近期的这些证据看，ACCP指南对桥接治疗的推荐已经过时。现在至少可以建议，桥接抗凝应仅用于那些中断华法林治疗的血栓栓塞风险非常高的患者。桥接抗凝对于那些接受NOAC治疗的患者似乎并无必要。
华法林治疗的高血栓栓塞风险的患者可能包括以下情况的人群。
（1）之前抗凝治疗或中断抗凝期间发生过任何血栓栓塞事件；
（2）过去3个月中发生过脑血管意外或短暂性脑缺血发作（TIA）；
（3）近期（1个月内）有附壁血栓或左心耳血栓凝块的证据；
（4）置入二尖瓣机械瓣膜；
（5）置入老式笼球瓣或翻转阀机械瓣膜；
（6）过去3个月中发生过VTE；
（7）VTE和高凝状态，包括抗磷脂抗体综合征、蛋白C或蛋白S缺乏、抗凝血酶3缺乏。
七. 提出什么建议？
总体而言，以上所列的7类人群远低于华法林治疗患者的10%。这并不是建议，以上所列人群均应该接受桥接治疗，而是说，应该个体化地考虑，权衡个体的出血危险因素，向患者说明桥接不是基于证据，与患者一起共同决策。对于这其中的很多患者，甚至是大多数患者而言，从其最佳利益考虑，可能是不进行桥接治疗。
总之，在围术期中断抗凝治疗期间，除了少数非常特殊的情况，并且有适当的理由，否则，90%以上的华法林治疗患者不应接受桥接抗凝。而且，证据也提示，桥接抗凝同样不适用于那些接受NOACs的患者。鉴于大量患者可能受到桥接抗凝的影响，面临着重大的安全性问题，因此，呼吁临床实践立即做出改变，减少桥接抗凝的使用。
