强化降糖真的能减少微血管并发症吗？
国内外指南均称强化降糖能够显著降低糖尿病患者微血管并发症发生率，并将其作为强化血糖控制的重要依据。但深入分析现有研究证据，可以发现强化降糖所带来的微血管获益并非人们所想象的那样显著。
在UKPDS研究中（Lancet1999，354:602），强化降糖组微血管事件发生率降低25%（p=0.0099），但这一降低主要是由视网膜光凝治疗的减少所致的，强化降糖组玻璃体出血（p=0.51）、致盲（p=0.39）、肾衰（p=0.45）、肾脏性死亡（p=0.53）等严重微血管并发症均未减少。
在ADVANCE研究中（NEJM2008，358:2560），强化降糖组大量蛋白尿发生率降低（p<0.001），但肾脏替代治疗或肾脏性死亡无显著降低（p=0.09），肌酐水平倍增也无减少（p=0.42），视力恶化无减少。
在VADT研究中（NEJM2009，360:129），除尿蛋白排泄量减少外，强化降糖组患者白内障手术、光凝治疗、玻璃体切除、视网膜病变、肌酐倍增、终末期肾病等微血管并发症均无减少。
在ACCORD研究中（LANCET2010，376:419），至研究终止时，强化降糖组患者微量蛋白尿发生率无降低，大量蛋白尿发生率显著降低，两组间肾衰发生率相似（p=0.713）。强化降糖组糖尿病眼病发生率较标准降糖组降低6%（p=0.05），白内障摘除术减少11%（p=0.026），其他糖尿病眼病发生率无显著差异。
一项纳入28065例患者的大型荟萃分析显示（Arch Intern Med 2012，172:761），强化降糖仅能降低微量或大量蛋白尿发生率，但肌酐水平倍增、终末期肾病以及肾脏性死亡等严重微血管并发症发生率并未减少。
心脑血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要原因，但迄今为止，我们尚不能通过降低血糖水平减少这些并发症的发生。糖尿病肾病与糖尿病眼病也是常见并发症，对患者生活质量产生显著的不利影响，但由上述分析可见，强化降糖预防微血管并发症的作用也非常有限。在叙述降糖治疗与大血管或微血管获益之间关系时，应该尊重现有研究证据，客观描述，不宜过分夸大强化降糖所带来的临床获益。
强化降糖能够减少周围神经病变吗?
周围神经病变是2型糖尿病患者常见的并发症，是影响患者生活质量的重要原因。很多学者认为强化降糖有助于降低糖尿病患者外周神经病变风险，但认真分析现有的4项强化降糖试验可以发现，强化降糖难以达到此目的。
UKPDS研究表明（Lancet 1999，354:602），与常规治疗组相比，强化降糖组患者踝反射消失发生率无显著差别（35%对37%，p=0.60），膝反射消失发生率无显著差别（11%对12%，p=0.42），深呼吸或直立位诱导的心率反应亦无显著差异。两组间阳痿发生率无明显差异（46.8%对54.7%，p=0.09）。由此可见，在UKPDS研究中，强化降糖并未能显著减少糖尿病患者周围神经并发症发生率。
在ADVANCE研究中（NEJM2008，358:2560），随访结束时显示，强化降糖组与标准降糖组患者新发神经病变或原有神经病变恶化发生率分别为42.2%和41.5%，认知功能减退发生率分别为16.1和16.4%，痴呆发生率分别为1.1%和0.9%，均未达到统计学显著性差异。本研究结论表明强化降糖不能降低糖尿病神经病变风险。
在VADT研究中（NEJM2009，360:129），强化降糖组与标准降糖组患者任何神经并发症发生率分别为43.5%与43.8%（p=0.94），单种神经病变发生率分别为4.7%与4.0%（p=0.58），外周神经病变发生率分别为38.4%与40.0%（p=0.61），自主神经病变发生率分别为8.2%与5.2%，强化降糖组有明显的增高趋势，但未达到统计学显著性差异（p=0.07）。由此可见，VADT研究表明，强化降糖不能降低糖尿病神经病变发生率。
在ACCORD研究中（LANCET2010，376:419），研究终止时，强化降糖组外周神经病变发生率降低8%（p=0.027），但两组患者间振动感觉丧失发生率无显著差别。
综合我近日所发的几条微博可见，基于现有随机化临床研究证据，强化降糖降低糖尿病患者大血管（心脑血管）并发症的证据不足。对于微血管并发症，强化降糖不能降低严重眼病（如致盲）和严重肾脏并发症（如肌酐倍增、终末期肾病、肾衰与肾脏性死亡）风险。与此同时，强化降糖对于糖尿病神经病变的防治作用也不显著。基于上述分析，强化降糖最大的获益在于显著降低急性高血糖事件风险，对于其他并发症的作用尚不明确。需要注意的是，血糖控制越严格，患者发生严重低血糖事件的风险越大，后者对患者的危害是显而易见的。此外，为达到更低的血糖控制目标，可能需要使用多种降糖药物，而药物之间相互作用对人体的不良影响也是不可忽略的。因为应用多种降糖药物所增加的治疗费用也是临床实践中所必须考虑的因素。因此，在为患者确定降糖治疗策略时，需要结合现有证据全面权衡利弊，不应将血糖达标作为唯一治疗目的。
客观认识降糖治疗与临床获益
糖尿病是严重危害人类生命健康的一种常见病，近年来其发病率与患病率呈逐渐上升趋势。糖尿病相关并发症是该病致死致残的主要原因，因此多年来国内外学术界一直将并发症防治作为糖尿病研究的重点内容之一。随着降糖药物种类的不断增多，我们拥有了更多措施。然而，对于应用降糖药物降低血糖水平所带来的临床获益尚有待更多研究论证。客观认识降糖治疗与临床获益之间的关系有助于我们为患者制定更为合理的治疗策略。基于现有研究结论，降糖治疗与临床获益之间的关系主要包括以下几方面内容：
1. 急性高血糖事件：急性高血糖事件主要包括糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态、乳酸酸中毒等。这些急性并发症曾是糖尿病患者最为常见的死亡原因。自上世纪20年代胰岛素临床应用、以及随后双胍、磺脲等多种降糖药物上市以来，糖尿病急性高血糖事件得到了有效控制，由此所导致的死亡大幅度下降。糖尿病治疗的重点逐渐转向对大血管并发症、微血管并发症以及周围神经病变的防治。
2. 大血管并发症：糖尿病大血管并发症主要包括冠状动脉病变、脑动脉病变以及下肢大动脉病变等。大血管并发症是目前糖尿病患者致死致残的主要原因，约70%以上的2型糖尿病患者死于大血管病变。因此，防控大血管事件已成为目前的主要工作目标。为探讨降低血糖水平对2型糖尿病患者大血管并发症发生率的影响，国外学者先后进行了UGDP、UKPDS、ADVANCE、VADT、ACCORD以及HEART2D研究。总的来看，这些研究均未能证实降低血糖水平可以减少2型糖尿病患者大血管并发症的发生。新近结束的两项降糖试验（EMPA-REG与IRIS研究）显示恩格列净与吡格列酮分别可以降低2型糖尿病患者与胰岛素抵抗患者大血管事件风险，但这两种药物的获益均不是通过降低血糖水平实现的。在国内外指南中经常引用DCCT作为强化血糖产生大血管获益的依据。DCCT研究是针对1型糖尿病患者的研究，两种类型糖尿病的病理生理机制完全不同，因而二者不应相互佐证。另外，部分指南引用日本KUMAMOTO研究作为降糖治疗带来大血管获益的证据，但该研究是样本量仅110例2型糖尿病患者的肾脏终点试验，显然不足以提供有力证据。
UKPDS研究一直被许多学者视为降糖治疗降低心血管风险的主要证据来源。然而综观该研究全部内容，可以发现UKPDS试验并不能充分论证降糖治疗可以降低2型糖尿病患者心血管风险。在该系列研究中，人们最常引用的研究主要有UKPDS 33、UKPDS 34、UKPDS35以及UKPDS 80。其中UKPDS 33 是主体研究，在预设的随访期内，强化降糖组受试者大血管并发症发生率并未出现显著降低；UKPDS 34是亚组分析，其证据力度与主体研究有着显著的不同。UKPDS 35中的一组数据被学者广泛引用，即“HbA1c每降低1%，任何糖尿病终点事件降低21%，糖尿病相关死亡降低21%，心肌梗死发生率降低14%，微血管并发症减少37%”。必须指出的是，该研究只是针对糖尿病患者血糖水平与微血管和大血管事件发生率之关系所做的一项相关性分析，并非干预试验，不能作为有效证据。UKPDS 80也是强化降糖理念拥趸者最常引用的证据。但该部分研究是主体研究完成后所进行的延长期随访，其证据力度并不能等同于其他的随机对照试验。更为重要的是，该研究所纳入的4209例受试者中失访人数多达1525例，这显然会对研究结论产生显著影响。因此，UKPDS研究并不能有效证实降糖治疗可产生大血管获益。
综合以上分析，我们可以认为，迄今缺乏证据证实通过严格控制血糖可以产生显著的大血管获益。
3. 微血管并发症：虽然多数学者均认为强化降糖可以降低2型糖尿病患者微血管并发症的风险，在国内外各种指南中也作出了相似的表述，但认真分析现有研究证据（UKPDS、VADT、ADVANCE、ACCORD研究）可见，强化降糖仅能减少轻型微血管病变（如视网膜光凝治疗、尿蛋白排泄量等）的发生，而玻璃体出血、失明、白内障、肌酐倍增、终末期肾病、肾脏性死亡等严重微血管并发症的发生率并未降低。由此可见，强化降糖虽可以产生微血管获益，但并不显著。
4. 神经病变：周围神经病变是2型糖尿病患者常见的并发症，是影响患者生活质量的重要原因。很多学者认为强化降糖有助于降低糖尿病患者外周神经病变风险，但认真分析现有的4项强化降糖试验可以发现，强化降糖难以达到此目的。严格控制血糖对于糖尿病神经病变（如腱反射消失、心脏植物神经功能障碍、性功能障碍、新发神经病变或原有神经病变加重等）的防治作用微乎其微。
对于糖尿病患者的治疗，首先要明确两个问题，即：我们的预期目的是什么？通过药物治疗能否达到预期目的？从现有证据来看，严格控制血糖最大的获益是减少了急性高血糖事件的发生，但对于大血管并发症、微血管并发症以及糖尿病神经病变的防治作用尚不明确。严格控制血糖的弊端是不容忽视的，血糖控制越严格，患者发生严重低血糖事件的风险就越高，后者可能对患者产生严重危害。为达到较低的血糖水平，常需要联合使用多种降糖药物，这不仅显著增加治疗费用，还会增加药物间相互作用以及药物相关不良事件的发生。因此，在为患者确定治疗策略时应该充分权衡利弊，不应为血糖达标而达标，不应将血糖降低作为控制糖尿病的唯一目的。如何通过合理适度的控制血糖、使患者全面获益，是我们需要认真思考的问题。
