肿瘤与我们人类早有渊源，英国卫报报道恐龙时期已有癌症，癌症是基于各种基因缺陷发生的、并非单一疾病，而是数百种疾病因素的松散组合，癌症和人类一样，为了生存而不断地进化着，寿命越长患癌的可能性就越大、无人能完全避免患癌的风险。
宿主细胞在无休止的分裂、且分裂的数量是天文数字，分裂过程中变异是不可避免的、变异的细胞天天产生，有遗传就有变异。瑞士日内瓦大学黄又彭教授对100例非癌症死亡者进行尸检发现几乎体内都有癌细胞；如对每个腺体的切片厚度足够薄、癌细胞的检出率几乎100%；每个细胞都有原癌基因、被激活就可能发生癌变；机体每天产生500～800个癌细胞，都被机体强大的免疫系统"处决"掉，机体"处决"癌细胞的能力约4 000个/d；一般来说肿瘤细胞数达10亿个才能出现临床症状；人类一生有6～10次产生癌细胞数量达危险的临界值，但多能转危为安。说明人类无时无刻都在于癌细胞作斗争。近2年有关精准医学理念提出，对胰腺癌防治带来了机遇和挑战[1]。
一、胰腺癌现状
胰腺癌发病率逐年升高、是我国第7大恶性肿瘤，而且是发病率增长最快的肿瘤之一。也是2014年后欧洲唯一死亡率升高的肿瘤。Cancer Research更是预测[2]到2030年胰腺癌的死亡率将升至恶性肿瘤的第2位、仅次于肺癌。美国癌症学会(ACS)报道[3]美国1977—2011年恶性肿瘤治疗的5年生存率从49%升至68%、而胰腺癌仅仅从2%升至7%；是十大恶性肿瘤中唯一5年生存率还是个位数的肿瘤。胰腺癌发病率、死亡率均在升高，但治疗效果几无改善，是名副其实的"癌中之王" ，其根源是现阶段胰腺癌的三级预防效果甚微。
1．一级预防（病因预防）：
上医治未病早在战国时期就提出，法国前总统密特朗倡议的"巴黎宣言"指出好医生应该是使人不生病、而不仅仅是把病治好，均强调了疾病预防的重要性。胰腺癌缺乏有效的治疗手段， "预防是唯一的可能" ，但胰腺癌的病因并不清楚，吸烟、肥胖、糖尿病、酗酒和家族史等仅仅是迄今已明确的高危因素，吸烟导致的胰腺癌占30%、其他已知高危因素占10%，还有50%的连高危因素都不明确[3]。因此，对胰腺癌的预防尚很难开展。
2．二级预防（早期诊断）：
Shimizu等[4]报道≤1 cm的胰腺癌术后5年生存率100%，1～2 cm无淋巴结转移和无局部侵犯者3、5年生存率达88.7%、59.1%，2～3 cm的局限于胰腺内、无淋巴结转移者中位生存(MST)32个月，5年生存率40%；而胰腺癌总的5年生存率仅5%，说明早诊是提高胰腺癌生存率的关键。胰腺癌的早诊率仅5%左右，这是因为通用的癌症筛查方法如肿瘤标志物和超声，经韩国和日本大样本应用后证实在胰腺癌的早诊中几无意义。多数学者采用CT、超声内镜(EUS)及超声内镜引导下细针穿刺活检(EUS－FN)和内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP)等对胰腺癌高危人群进行筛查，发现EUS和ERCP敏感性和特异性较高，但在胰腺癌早诊方面难以满足临床需求[5,6,7]。
胰腺癌早期诊断意义重大、是改善生存的关键，胰腺癌自然病程20余年[8]、早期诊断是有机会的，但胰腺癌早诊现状却非常不乐观。这是因为胰腺癌的早诊面临：(1)如何确定获益(高危)人群？55岁以上人群胰腺癌发病率约68/10万，以特异性98%、敏感性100%，对10万该人群进行筛查，会发现1 999例假阳性；因此明确胰腺癌的高危人群十分必要。而现有胰腺癌的高危人群尚不能满足早诊需求。(2)现有的筛查手段效果皆不尽人意。(3)如何决定筛查的频率？目前推测胰腺上皮内瘤变(PanIN)和黏液性囊性肿瘤(MCN)发展到胰腺癌约数年至10年左右，PanIN从细胞突变进展至PanIN Ⅲ需10年左右、从PanIN Ⅲ 进展至有转移能力的肿瘤需5年左右[8]，因此不同高危人群的筛查频率的界定尚难以确定。(4)如何确定需要治疗的浸润前病变？目前认为筛查出的PanIN、导管内乳头状黏液瘤(IPMN)、MCN、小肿瘤需要临床干预。(5)需治疗的早期(浸润前)病变如何鉴别？胰腺位于腹膜后，胰腺癌早期病变与良性改变的鉴别困难，活检和手术切除是确定病变性质的唯一方法，对于胰腺来说，此类操作常常伴有较大的风险，而且超过20%的胰腺囊性病变被过度治疗，因此需要科学、简捷、安全的方法鉴别良性与癌前病变如IPMN、MCN等。(6)科学、高效、经济、便捷的筛查方案？明确评估胰腺癌筛查能否挽救那些人生命的随机、临床试验尚未开展。
3．三级预防（临床治疗）：
手术切除是胰腺癌唯一可获"治愈"的手段，根治性切除尤为重要。但术者认为的R0切除、病理证实的仅30%～50%，而且术后2年内局部复发率80%、5年生存率仅20%～30%，手术对胰腺癌的疗效尚不尽人意。化疗药物的进展、给药手段的改进以及放疗技术的突飞猛进等，对胰腺癌的疗效同样难尽人意。
这是因为在我们的临床实践中，注重表象的指标(如肿瘤大小、部位、血管、淋巴结、远处转移等)多、关注本质的问题(如肿瘤原始驱动基因等)少。
二、精准医学的概念
精准医学的雏形可以追溯到几千年前我们的祖先"同病异治、异病同治"的理念，21世纪基于高通量测序和超级计算机技术，使精准医学成为可能。2011年，美国国家科学院研究理事会(NRC)提出迈向精准医学、构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系的理念。2014年，欧盟的法国、德国、英国等及亚洲的日本、韩国等也相继提出类似精准医学的概念。2015年奥巴马国情咨文中"国家精确医学计划" 、使精准医疗备受关注。
精准医学是个体化医疗的升级版，是基于肿瘤分子机制的知识体系和大数据，依据患者的生物学特征、特别是组学数据，采用现代遗传学、分子影像学、生物信息学、临床医学等方法，提供个性化的精准预防、精准诊断、精准治疗，达到提高疗效、避免无效和过度治疗、减少资源浪费、降低医疗成本的目的。精准医学的实现是基于基因测序技术的进步、基于互联网和大数据技术的普及。
精准医学不同于、优于且高于"精准外科切除"，因为再精准的外科切除也仅仅是基于解剖学、借助外科技术和器械的治疗。
三、精准医学，胰腺癌防治的机遇
胰腺癌病因不明、预防无从谈起，早期诊断是世界性难题，现有治疗方法疗效的改善已达瓶颈。因此胰腺癌的防治需要更多的基础研究、尤其是基因分型及其指导下的精准医疗。
1．早期诊断：
Melo等[9]对250例胰腺癌外泌体glypican－1(GPC1)进行检测，发现其对胰腺癌和正常胰腺、胰腺良性疾病、良性肿瘤；对早、中、晚期胰腺癌的诊断特异性和准确性均达100%；提示可能对胰腺癌早期诊断带来划时代的革命。MD安德森肿瘤中心新闻稿称其是"Game Changer" 。
2．基因分型指导下的治疗：
Wu等[10]采用一代基因测序技术对3 584例胰腺癌和4 868例正常人行全基因测序，发现国人特有的21q21.3(BACH1)、5p13.1、21q22.3、22q13.32和10q26.11 5个染色体区域遗传变异，携带5个危险基因的个体发生胰腺癌的风险比不携带者高6倍。Waddell等[11]对100例胰腺癌进行二代全基因测序，构建了具有潜在临床应用价值的4个基因亚型：稳定型、局部重排型、分散型和不稳定型。发现不同亚型的基因突变对应着特定的药物靶点，基因组读数影响治疗效果；53例复发患者中25例接受了化疗，不稳定型5例接受了铂类化疗，其中PR 2例、CR 2例，其他类型中的3例无PR和CR病例，提示DNA损伤(铂类)和阻止DNA修复类化疗药物及PARP抑制剂对不稳定型胰腺癌疗效好。新的三代纳米孔单分子实时DNA测序技术具有高效率、高通量、高精度、低成本的特点，实现了千元基因测序目标；为高疗效基因分型指导胰腺癌治疗的临床应用带来了一线曙光。
3．高效药物的研发：
安德森肿瘤中心学者研究[12]发现了化疗对胰腺癌无效的机制，上皮细胞间质转型(EMT)过程主要对分裂和增殖的细胞起作用，癌细胞开启EMT、减缓癌细胞的增殖、从而降低GEM的疗效；EMT通过抑制药物的运输和蛋白质的浓缩、降低癌细胞的增殖、拮抗GEM等抗增殖药物的杀灭；该研究结果为后续新药物开发提供了新的思路。美国学者[13]从胰腺癌细胞中移除2.4万个基因、逐一分析其暴露在吉西他滨下的反应，发现敲除和维生素D结合的基因的编码蛋白、加入吉西他滨后所有胰腺癌细胞都死亡了，提示癌细胞可以劫持维生素D受体、修复化疗损伤的胰腺癌细胞，因此开发含失活维生素D受体的药物、在不影响健康细胞的前提下有选择性的杀死胰腺癌细胞。
四、精准医学，胰腺癌防治的挑战
目前胰腺癌诊治的疗效已达瓶颈，精准医学为胰腺癌的防治带来一线曙光，那么精准医学是解开胰腺癌防治的金钥匙吗？精准医学在胰腺癌防治领域的主要挑战有：
1．对肿瘤认识的局限性：
有学者研究指出肿瘤是进化的产物、非基因突变的结果，对基因突变致癌的传统观念提出了挑战，并质疑肿瘤是一种疾病吗？
2．对肿瘤发病机制的不确定性：
Tomasetti等[14]研究发现干细胞分裂的频率和癌发生的概率是一致的，DNA复制不可避免的出错、复制频率越高出错概率越大，复制出错导致新的突变，极小概率细胞失控状态下疯狂生长形成癌，作者称之为不可预测的"坏运气" 。癌症都是"坏运气" 、环境因素和遗传因素综合作用的结果。研究发现癌症风险2/3归咎于失控的突变(坏运气)、1/3归咎于环境和遗传因素，不同癌症自身不可控因素的比重不同，环境因素可以促进干细胞的分裂、使坏运气变得更坏。Wu等[15]对此持有异议，认为内在因素对癌症的风险约10%～30%，干细胞分裂频率，内、外在因素对癌症发生的影响没有明显的区别，内源性突变累积的过程不足以影响可观察到的癌症风险。
3．基础研究的深入，颠覆已有的观念：
传统观念认为PI3K是肿瘤的抑制剂，用于肿瘤的治疗；现研究证实其促进癌细胞的转移，使救命药变成了夺命药[16]。同样既往认为蛋白激酶C(PKC)促进癌症发展，现证实其是肿瘤抑制因子[17]。
4．肿瘤的异质性：
同一肿瘤的不同亚型、原发灶和转移灶、原发灶和复发灶等之间基因表达的差异性。文献报道[8]胰腺癌基因变异约2/3出现在原发灶、1/3出现在转移灶。
精准医学的临床实施，可能对目前临床实践产生颠覆性的改变，包括临床研究模式，如RCT研究的大样本到仅仅研究宿主个体；肿瘤命名原则(基于部位、性质等)到以基因型命名；基于肿瘤类型＋分期＋循证医学证据，采取统一的"地毯式轰炸" ，到基因分型指导治疗的"手术刀似的精准打击"等。
总之，胰腺癌的防治面临着巨大的挑战，尤其需要更多、更深入的基础研究，来解决临床上遇到的难题，精准医疗的实施和完善、为最终攻克胰腺癌提供了强有力的技术支持。
