关于孤僻症，一个最大的，同时也是长久存在的问题是: 是什么导致了孤僻症患者大脑发育异常？由于孤僻症患者的行为方式与常人差别悬殊，因此看上去造成这一行为差异的原因似乎也很明显。但70年来的研究始终没有找到什么有价值的信息。
究竟是什么导致了孤僻症的产生？电视节目，电线，疫苗，甚至怀孕时的交配体位等等都曾被提及过，但没有一个得到证实，而且这一病因周围环绕着的谜团也随着研究的深入变得越来越多。
1950年到1960年，大家普遍认为孤僻症是由于父母疏于对孩子呵护导致的。当时还有一个名词，叫做"冰箱"妈妈。
Leo Kanner是首先提出这一观点的人，不过他错误的引导使得与孤僻症相关的研究20年来没有任何突破。
其中两名科学家，同时也是"孤僻症"孩子的家长，并不认同这一观点。他们指出：一些满足"冰箱"特质的父母，其子女并没有孤僻的症状。
从此开始，研究者们开始专注于孤僻行为背后的生物学机理。
他们发现，一些遗传因子很可能会最终导致孤僻症的产生，这些因子或者单独作用，或者与环境因子共同作用从而导致孩子异常行为的发生。
遗传因素
为了研究内因（遗传因素）与外因（环境）分别对个体的影响，研究者们以双胞胎为研究对象。
首先，我们需要理解世界上有两类双胞胎。同卵双胞胎具有相同的遗传物质，如果假设他们生活在相同的家庭，那么他们的环境也会是相同的。异卵双胞胎如果生活在相同的家庭，那么他们的环境也是相同的，但是他们的基因并不相同，仅仅类似于一般的兄弟姐妹。
研究者们试图寻找双胞胎中两个个体同时患有孤僻症的现象。如果同卵双胞胎中这一现象出现的概率高于异卵双胞胎，那么这多出的部分应该归结于遗传因素。
首次对双胞胎的研究于1977年进行，研究者们观察了英国范围内11对同卵双胞胎以及10对异卵双胞胎。其中每对双胞胎中至少有1人患有孤僻症。他们发现同卵双胞胎同时患有孤僻症的概率为36%，而异卵双胞胎这一概率仅仅只有0%。
这一研究虽然规模很小，但是确实首次证明了一遗传因素对孤僻症产生的影响。
当遗传因素的影响被证明之后，研究者们希望了解的就是确切的基因了。然而，进过几十年的不断探索，仍然没有找到孤僻症患者体内的关键基因突变。
这些研究结果让科学家们开始反思，也许孤僻症并不是典型的"一因一果"。也许多种不同的情形会产生相似的行为特征。
这一思路打开了新的方向，研究者们在这条路上收获颇丰。比如，他们发现了很多基因或染色体的异常能够导致各种疾病，进而导致孤僻行为的发生。
染色体程度的突变，比如唐氏综合症，就会导致孤僻症状的发生，然而单独的染色体异常对孤僻症的影响不到1%。如果与其它因素结合，可能会达到10%-15%的影响。
剩余的与孤僻症相关的遗传因素目前并不清楚，具体原因有二：
首先，参与孤僻症形成的遗传位点十分复杂，目前的技术难以检测到。
其次，相关的遗传突变可能既罕见又复杂。
如果想要找到与孤僻症相关的精确的遗传突变，则至少需要研究上千名孤僻症患者，而目前还没有如此大规模的研究。
尽管如此，目前还是取得了一定的成果。比有的如研究发现有小部分的孤僻症是由"新发突变"导致的。即后代的体内出现了双亲体内均不存在的基因类型。这是十分罕见，但的确会出现的现象。
另外，目前已经有证据证明，一些新发突变会影响后代的大脑发育，也许会导致孤僻症的产生。
环境影响
过去十年来的研究越来越强调环境因素对孤僻症产生的影响。不过至今仍没有确切的环境因素得到证实。
这方面目前最主要的研究技术是流行病学研究，主要是分析该疾病在不同群体中的发病频率以及内在的原因。
一些环境因素被认为与孤僻症有关，而在母亲怀孕期间如果收到细菌或者病毒而感染，将会轻微的提高后代患孤僻症的风险。
这可能是由于侵入的病原体会通过胎盘从母体向胎儿体内流动，另外，母体体内的免疫反应可能会对后代的大脑发育产生不利影响。
母亲对后代患孤僻症的影响还包括在怀孕期间缺乏叶酸，患有糖尿病以及服用抗抑郁药等等，但这些都没有得到证据证实。
另外，如果母亲怀孕时双亲的年龄越大（尤其是此时父亲的年龄越大），那么胎儿将来患孤僻症的概率也会增高。这是因为男性年龄越大，精子的活力就会越低，而且发生"新发突变"的概率也会提高。
大脑发育
长时间以来，科学家们一直在努力寻找正常人与孤僻症患者大脑的差异。然而，这一努力并没有什么有价值的收获，除了有少量研究找到了孤僻症患者大脑中的共有特征。
一方面这间接反映了孤僻症的多因性特征，但同时也是由于大脑方面的研究本身很困难。
如今，科学家们利用一系列先进的技术去了解大脑的结构与功能，包括X-射线，核磁共振以及放射性元素。但这些技术也仅仅是管中窥豹。
孤僻症的起因不太可能仅仅是大脑某一区域的缺陷。孤僻症患者会表现出许多异常的行为，包括认知障碍，语言障碍，以及感受障碍。尽管如此，有一些研究还是指出了一些线索。
越来越多的证据表明孤僻症患者的大脑发育确实存在异常。超声研究结果表明，在婴儿阶段进行的脑部扫描得出的那些大脑发育异常的个体，长大后患孤僻症的概率确实相对较高。从外形上看，他们刚出生时的脑袋体积也相对较大。
另外一项经典的指标是婴儿出生一年内大脑周长的变化。Leo Kanner于1943年进行的研究发现，在11名孤僻症儿童中有5名在出生阶段表现为"大头症"。
在1990年到2000年的一系列小规模研究中，研究者们发现与孤僻症关联较大的指标之一是儿童出生两年中头部体积的变化。
在出生的前两年内，儿童头部的体积较为准确地反应了整个大脑的体积。而在之后被鉴定为患有孤僻症的儿童中，他们前两年的大脑体积都较常人要明显大一些。
然而，近年来这一观点受到了其它一些研究结果的挑战。
不论如何，这方面的研究只能说比较混乱，尤其是大脑体积变化与孤僻症之间的联系，这一论点并不能得到证实。
还有相当大一部分研究围绕脑部的“连接性”。“连接性”代表了大脑各部分与其它区域相互交流的能力。一些研究发现，孤僻症患者脑部长距离（long-distance）的连接数降低，而短距离（short-distance）的连接数增多。
如果这一发现是可靠的，这一差别能够解释为什么孤僻症患者难以完成复杂的工作，但是在对于轻松的工作则没有障碍。
其它因素
一些研究还指出，长期暴露于富含睾酮的环境中会造成大脑的损伤，进而导致孤僻症的产生；另外，肠道微生物也许会对孤僻症的产生有一定影响。
孤僻症的产生并不是单一的原因，不仅遗传因素本身很复杂，还有环境等其它因素共同作用。
虽然目前对于环境因素的影响还没有确切的证据，但有可能环境会作用于不同的个体，进而根据个体遗传背景的差异造成不同的影响，这一可能还需要进一步证实。
