淋巴瘤是 起源于淋巴结和淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关，以无痛性进行性的淋巴结肿大和局部 肿块为特征。按组织病理学改变，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。大剂量化疗联合自体干细胞移植是淋巴瘤的主要治疗方式，但仍有部分复发及难治患者不能得到缓解，预后较差，需要探索新的药物进行治疗。
沙利度胺即 反应停，曾在上个世纪50年代由于众所周知的“海豹肢畸形儿”事件而逐渐消失在人们的视线，却又在近年来作为一种免疫抑制剂，在抗肿瘤的舞台成为一枚新 星。目前认为，沙利度胺抗肿瘤的作用机制主要包括改变多种细胞因子，如TNF-α、IL-6、IFN-γ等的浓度，从而调节机体的免疫状态。一些细胞因子 如血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子均是血管生成的刺激剂，沙利度胺能减少它们的分泌从而抑制血管生成。此外，沙利度胺还可以通过抑制NF-κB从而 抑制TNF-α诱导的细胞黏附分子-1的表达，抑制肿瘤生长。现将沙利度胺对淋巴瘤治疗的研究进展综述如下。
沙利度胺对HL
Kuruvilla等对沙利度胺联合长春新碱治疗HL做出临床试验。该研究对11例先前经过化疗或自体干细胞移植后有血液学改变的HL患者，予以沙利度胺 200 mg/d口服，2周后再予以长春新碱6 mg/周，静脉滴注，治疗6周，总疗程8周。治疗完成后，1例患者中（1例在治疗6周后选择保守治疗）例（36%）获得部分缓解，2例病情平稳，5例在治 疗的3个月内发生疾病进展。此外，之前4例存在B症状的患者，有2例在治疗后消失。持续反应的中位数是9（0?22）个月。在毒性方面，6例患者发生Ⅱ级 以内的神经性病变，4例患者发生Ⅱ?Ⅲ级的中性粒细胞减少，副反应均较为温和与局限。因此，该研究得出结论：沙利度胺和长春新碱联合治疗顽固性HL展示出 了一定的效果，且其毒性也在可接受的范围之内。
Garcia-Sanz等也报道了对2例HL患者采取沙利度胺联合环磷酰胺和地塞米松（ThaCyDex）治疗的案例。这2例都是经过多次不同方案化疗， 并已形成化疗药物抵抗的患者。患者1，41岁，淋巴细胞为主型HL，Ann Arbor分型为ⅢA型。在行ThaCyDex联合治疗前，经过多种化疗方案（ABVD、C0PP、MEAM0PP等）治疗出现抵抗，且出现B症状和两肺 中、上部散在结节。对其采用沙利度胺初始剂量100 mg/d 并在15d内根据患者的耐受情况逐渐增加至200 mg/d，环磷酰胺50 mg/48h，地塞米松40 mg/d，每周4d共3周的联合治疗方案。治疗10个月后，患者获得完全缓解，B症状消失、CT扫描正常。出现的不良反应是n级的下肢感觉异常和轻度的中 性粒细胞减少。患者2，28岁，为结节硬化型HL。同样是经过多种化疗方案形成抵抗后，患者出现了B症状、可触及的外周淋巴结肿大以及脾肿大的症状。采用 同前的联合方案治疗半年后，CT示所有肿大的淋巴结均已恢复正常大小。所以，该研究得出结论，ThaCyDex联合治疗方案能够有效治疗化疗药物抵抗的 HL。
沙利度胺对NHL
B细胞淋巴瘤
1 套细胞淋巴瘤 令人欣喜的是，套细胞淋巴瘤（MCL）虽然是一种治疗反应较差，易耐药、易复发的恶性B细胞 淋巴瘤，但近年越来越多的文献报道了沙利度胺在其治疗过程中的积极作用。Ruan等对利妥昔单抗、沙利度胺以及PEPC（泼尼松+依托泊苷+丙卡巴肼+环 磷酰胺）（RT-PEPC）方案联合治疗MCL进行报道。对25例MCL（中位年龄68岁，96%为Ann Arbor临床分期Ⅲ、Ⅳ期，72%为IPI评分3?5分）的患者给予RT-PEPC治疗。
具体方案为：利妥昔单抗，用于第1?3个月，375 mg/m2静脉滴注，每周1次，每个月共4次；沙利度胺，第1?2个月为 50 mg/d，第3?4个月为100 mg/d；PEPC，泼尼松20 mg/d，依托泊苷50 mg/d，丙卡巴肼50 mg/d，环磷酰胺50 mg/d。期间，当中性粒细胞<2 k/μl 时即停用PEPC。治疗中位2个疗程后，22例可评估的患者中，73%得到了缓解，包括32%的完全缓解和41%的部分缓解。中位无进展生存期为10个 月。关于毒性，有疲乏（Ⅰ、Ⅱ级）、皮疹、神经病变、感染（Ⅲ、Ⅳ级），血细胞减少（Ⅰ、Ⅱ级）、血小板减少（Ⅰ、Ⅱ级）、中性粒细胞减少（Ⅲ、Ⅳ级） 等，也包括2例深静脉血栓。故该研究得出结论，RT-PEPC联合治疗MCL效果显著且药效持久，具有可控毒性和生活质量保证。
Lossos等用R-MACLC—IVAM-T（利妥昔单抗-甲氨喋?`、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱-环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷-沙利度胺）联合治疗 22例从未接受过任何放、化疗以及免疫疗法的MCL患者。总共4个疗程，第1、3个疗程为R-MACL0方案，第2、4个疗程为R-IVAM方案。R- MACL0方案为：长春新碱1.5 mg/m2，iv，dl，8；环磷酰胺800 mg/m2，iv，dl；利妥昔单抗375 mg/m2，iv，dl；甲氨喋?`，iv，dl0，第1小时1.2 mg/m2，后23h 5.52 mg/m2；亚叶酸在甲氨喋?`用后36h开始用，初始剂量192 mg/m2，然后每隔6h以12 mg/m2 静脉滴注直到血清甲氨喋?`<5X10-8 mol/L；粒细胞刺激因子（G-CSF）5 μg/kg，第14天开始用直到中性粒细胞>1.5X109/L。
R-IVAM方案为：依托泊苷60 mg/m2，iv，dl?5；异环磷酰胺1.5 g/m2，iv，dl?5；美司那360 mg/m2，iv，每3h dl?5；阿糖胞苷2 g/m2，iv，每12 h dl，2；利妥昔单抗375 mg/m2，iv，dl； G-CSF 5μg/kg，第7天开始用直到中性粒细胞>1.5X109/L。 化疗完成出现外周血反应后以200 mg/d 沙利度胺口服，直到不能耐受或者出现重度不良反应。结果有21例患者完成2个或2个以上的疗程，并达到了完全缓解。在其后中位时间为37个月的随访中，有 17例无复发，3例复发，还有2例死亡。经分析，有78%的患者无进展生存期达到3年。沙利度胺的不良反应方面，7例患者出现了Ⅲ、Ⅳ级的中性粒细胞减 少，例患者出现Ⅲ、Ⅳ级的周围神经病。Wilson等对1例具有典型MCL特征，采用化疗和类固醇治疗3年后出现耐药，并出现严重的骨髓衰竭、胃肠出血和 黄疸，已经进入疾病终末期的患者行初始剂量60 mg/d 到最终800 mg/d 的沙利度胺单药治疗2个月后，患者达到部分缓解且维持了6个月不复发。
2 其他B细胞淋巴瘤 Tueger等对1例确诊于6年前的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的36岁男性患 者，采用沙利度胺联合利妥昔单抗治疗。该患者在治疗前曾经过多次放化疗无效，且已发展至右侧脓二头肌，右侧磨牙区和右侧睾丸淋巴结肿大。该研究对患者给予 200 mg/d沙利度胺口服治疗后48h内即发现其颈部结节和睾丸肿胀都有所消退，周后，再给予患者利妥昔单抗3个疗程治疗达到完全缓解，最后维持50 mg/d 的沙利度胺口服治疗，结果，患者的缓解期达到18个月。
该研究也同样证明了沙利度胺对于DLBCL治疗的积极作用。Cao等亦对1例沙利度胺、地塞米松联合CH0P治疗浆母细胞瘤（PBL）的案例进行了报道。 1例50岁的PBL患者，近1个月出现了上腹部疼痛，CT检查示胃体，胃窦和十二指肠下壁有占位性病变，经诊断这是1例Ann Arbor分期在汉期的患者。对其实施了2个化疗疗程，分别为BAD和TD-CH0P。BAD包括硼替佐米1.3 mg/m2 dl，4，8，11， 表柔比星20mg dl?4，地塞米松20 mg dl，2，4，5，8，9，11，12；TD-CH0P包括沙利度胺100 mg/d，地塞米松30 mg/d dl，2，以及标准剂量的CH0P化疗。完成治疗后，患者的腹部包块缩小至不可触及，且腹胀也消失。不良反应方面，在第1个疗程后，患者出现肺部感染和神 经病变，第2个疗程患者则表现为良好的耐受。
T细胞淋巴瘤
Wu等把46例诊断为了细胞非霍奇金淋巴瘤的患者分为对照组（n=22）行常规联合化疗，以及实验组（n=24）行沙利度胺加上联合化疗。其中联合化疗基 本为CH0P标准方案，沙利度胺的剂量是从初始的100 mg/d，在患者的耐受范围内，每周增加50mg/，其中位剂量为200 mg/d（范围：150?200 mg/d）。完成治疗后，对照组的完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病发展的数量分别为8，6，3，5例，而实验组分别为12，7，1，4例。经分析，2 组完全缓解数据差异有统计学意义。此外，对照组的中位无进展生存期为6个月，而实验组为12个月。在药物毒性方面，2组也均在可接受范围内。因此，该研究 认为沙利度胺联合化疗对了细胞HL来说是一个可行的选择。
Ramasamy等也报道了1例沙利度胺联合地塞米松治疗血管免疫母细胞性了细胞淋巴瘤（AITCL）的成功案例。该32岁的男性患者在确诊了 AITCL2个月后，不仅出现了嗜睡、消瘦、发热等B症状，而且双侧颈前、颈后、腹股沟、腋窝淋巴结均已肿大。患者在接受了CH0P、PMIt CEB0等化疗方案无效后，采取了沙利度胺联合地塞米松治疗的方案。其中地塞米松用量为40 mg/d，口服，每周4d，共3周，沙利度胺用量为100 mg/d 口服。治疗6?8周后，患者B症状消失，淋巴结则在4个月后则完全恢复正常大小。
此外，针对1例间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的患者，其右侧脚踝、小腿、大腿和臀部相继出现皮肤病灶，给予200 mg/d 沙利度胺单药口服治疗患者获得完全缓解，且皮肤病灶大为减退，并维持1年左右不复发。
总结与展望在治疗淋巴瘤方面，沙利度胺已经展示出了良好的前景，尤其是针对那些化疗药物抵抗或者复发难治的患者。而且我们看到，该药与临床化疗方案进行联合治疗，会 大大增加疗效。需要注意的是，该药物的不良反应多种多样，在治疗的过程中需对其剂量做好把控。总之，我们期待更多、更大规模的临床研究来将该药加以推广
