膝关节软骨损伤的发病率很高，Curl等对31 516例关节镜手术病例进行回顾性分析，结果发现有19 827例存在53 569处软骨损伤;Widuchowski等研究发现，膝关节软骨缺损的病灶常位于髌骨关节面及股骨内侧髁，OuterbridgeⅡ级损伤最为多见。因 软骨组织缺乏血供，且高度分化的软骨细胞缺乏迁移、增殖的能力，故软骨组织损伤后极难修复。另外，关节软骨组织一旦损伤，将会导致级联放大关节损害，最终 发展为骨关节炎(osteoarthritis，OA)。
2014年，国际骨关节炎协会(Osteoarthritis Research So ciety International, OARSI)更新了膝关节骨关节炎治 疗指南，其全面总结了目前31种保守治疗方法的机制及评定推荐等级，建议膝OA应规范化治疗。虽然这些保守治疗方法已在临床上应用多年，但是仍没有一种能 够使软骨损伤获得真正意义上的治愈。因此，研究者们开始转向生物制剂领域，如干细胞、富血小板血浆，并已将其应用于临床，希望能获得突破。
非手术治疗包括非药物及药物治疗，为膝OA的基础治疗措施，适用于早、中期及存在手术禁忌的膝OA患者。目前，尽管国内外均有骨关节炎相 关应用指南，但在我国的临床实践中，部分医生却未很好地遵循指南意见进行合理、规范治疗;而大部分老年患者则笃信传统医学，将骨关节炎误认为是“风湿 病”，一方面热衷于服用药汤、熏蒸等疗法“祛湿”治病根，另一方面坚持高强度负重体力劳作。董雪等研究显示，我国门诊的膝OA治疗措施是以成分复杂的中成 药治疗为主，忽略了理疗及运动疗法。因此，开展教育宣传以提高患者对膝OA的认识，制定推广行业指南并解释详细的实施方法，可大幅提高治疗膝OA的水平， 这不仅是广大患者的需求，同样也是医务工作者的愿望和使命。
本文以“骨关节炎”、“膝关节”、”保守治疗“、“osteoarthri tis”、“cartilage degeneration”、“knee”、"conservative manage ment”作为关键词，在CNKI、维普、Pubmed、Science Direct数据库进行检索，并重点选择近5年文献，着重对目前膝OA保守治疗方法的作用机制、临床疗效及注意问题作一综述，希望能对此病的一些疑问和争 议作出解答。
一、功能锻炼及理疗
功能锻炼被认为是膝OA保守治疗的首选方法，具有缓解疼痛、提高关节活动功能的疗效;其短期疗效确切，但长期(超过治疗后6个月)疗效会 逐渐减低。功能锻炼的作用机制可归纳为5大因素。(1)神经肌肉因素：强壮的肌肉可稳定关节、减缓肌肉本体感觉的衰退，有利于维持关节运动时的平稳、预防 肌肉痉挛、吸收负重压力;(2)关节周围因素：增加韧带及肌腱活动柔韧性、提高骨密度;(3)关节内因素：改善关节软骨代谢、促进血液循环，有利于清除关 节液及滑膜的炎性物质、泵压关节液给软骨组织作为营养;(4)患者一般情况：有利于改善并发疾病病情、减肥可减轻关节负重;(5)社会因素：提高患者的幸 福感及价值感，减少抑郁情绪。
Juhl等总结既往研究经验指出，有氧运动(跑步、踩单车、水上运动)、抗阻锻炼(肌力训练)及健身操(太极、瑜伽)对缓解关节疼痛及提 高活动功能有同等疗效，但是采用单一类型锻炼方法的效果优于混用多类，且不应在同一天采用两种锻炼方法。由于每种锻炼方法的频率、持续时间、运动强度均不 一致，所以很难对各方法的运动量做出最佳指导。Bennell等研究认为，按计划每天进行至少3次或每周至少12次的同一类型锻炼疗效较好，每周进行中、 高强度有氧运动时间最好累计达300 min(高龄者为150 min)。也有学者对运动强度进行相关研究，他们将膝OA患者分为3组，分别接受高强度抗阻锻炼(34例，阻力为60% 的最大抗阻负荷)、低强度抗阻锻炼(34例，阻力为10% 的最大抗阻负荷)和空白对照组(不进行抗阻锻炼)，随访8周，结果显示高、低强度组比较差异无统计学意义，但高强度组的疼痛及功能评分改善幅度稍优于低强 度组。因此，医生的监督及疏导、患者的坚持、社会的鼓励对提高治疗膝OA的长期疗效非常重要。
物理治疗指利用物理因素作用于人体，使其产生有利的反应，消除致病因素，改善病理过程，达到治病目的。目前，用于治疗膝OA的理疗方式繁 多，因其治疗费用低、无明显不良反应而受到患者青睐。Larmer等根据全球17个临床应用指南的推荐程度将理疗总结为：强烈推荐(手法治疗、经皮神经电 刺激、水疗)、推荐(热透疗法、电刺激、胶布贴扎)、谨慎使用(超声、夹板)、不推荐(激光、磁疗、针灸、推拿按摩)。手法治疗可松解关节粘连、减少软组 织挛缩及纤维化、中断炎性反应、减低关节痛觉敏感度，故可缓解疼痛、提高关
节活动度及灵活性;其中关节松动术作用效果最为显著。
Moss等比较接受大幅度(Maitland Ⅲ级)、小幅度(MaitlandⅠ/Ⅱ级)和未接受关节松动治疗患者的术后疼痛评分，结果显示未接受治疗者较接受大、小幅度联合治疗者的疼痛评分高 3～4倍。电刺激治疗包括干扰电疗、神经肌肉电刺激和经皮神经电刺激，其中以经皮神经电刺激为优。一项多中心的临床随机对照双盲试验结果显示，干扰电疗、 经皮神经电刺激和热透疗法均能改善关节的VAS、WOMAC评分及步行距离。
Ali等采用随机对照法比较关节松动术与经皮神经电刺激的疗效，随访1年，结果显示，与治疗前相比两者均有良好疗效，但关节松动术的WOMAC评分优于经皮神经电刺激。
二、镇痛药物
因约80%膝OA患者存在影响日常活动的反复、持续性疼痛，故服用止痛药是常用的提高患者生活质量的方法。对乙酰氨基酚，因价格低廉和安 全性高而成为口服镇痛药的首选，如使用得当，可长期服用。乙酰氨基酚的作用机制是抑制中枢环氧化酶活性，主要选择性抑制COX 2。尽管其是较安全的镇痛药物，但仍会产生如延长华法林的半衰期、损害肝脏等不良反应。当对乙酰氨基酚镇痛效果不佳时，国际骨关节炎协会推荐改用非甾体抗 炎药(NSAIDs)。
NSAIDs主要包括以下几类：丙酸类衍生物(萘普生、布洛芬、酮布芬)、乙酸类衍生物(吲哚美辛、双氯芬酸)、烯醇酸衍生物(吡罗昔 康)、灭酸酯类(甲氯灭酸盐)、选择性COX 2抑制剂(塞来昔布)等。NSAIDs作用机制为抑制环氧化酶活性，减少炎性反应过程中前列腺素的生产。但目前大多数NSAIDs为非选择性抑制剂，因此 存在上消化道出血风险。对于有上消化道出血高风险的患者，建议可加用胃黏膜保护剂，或选用外用NSAIDs、选择性COX 2抑制剂。
选择性COX 2抑制剂的镇痛效果与非选择性NSAIDs相当，虽然其有更低的消化道不良反应，但价格昂贵且有冠状动脉血栓形成的风险。因此，应在充分评估患者消化道出 血与冠状动脉血栓形成的风险权重后，再慎重做出选择用药。外用NSAIDs药物(如双氯芬酸)的镇痛效果与相应口服药物相当，而致全身作用及不良反应更 少;其通过皮肤渗入浅层组织，甚至能进入深层组织和循环系统，以抑制过氧化物酶活性而发挥镇痛作用。当上述镇痛药物对患者无效且又无手术适应证时，可使用 阿片类药物，但这类药物不良反应大，如眩晕、呕吐，导致患者依从性低。
镇痛药物是否会对软骨组织产生不良影响，各方面的研究结果分歧较大，但目前普遍认为，非选择性NSAIDs对关节软骨有害，而选择性 NSAIDs对关节软骨有利。Ding等进行的一项涉及395例膝OA患者长达2.9年的研究，结果显示服用选择性NSAIDs的患者股骨内髁软骨缺损面 积缩小，而服用非选择性NSAIDs的患者股骨内外髁软骨缺损面积增大;两者的软骨丢失体积相比，在股骨内髁为3.1%和5.3%，在外髁为1.1%和 3.6%(均P<0.05)。
三、延缓关节软骨退变药物
这类药物包括氨基葡萄糖、硫酸软骨素和双醋瑞因。氨基葡萄糖，是糖胺聚糖的前体物质(软骨细胞外基质蛋白多糖的一种主要成分)，口服后 90%能被吸收入体内，并且迅速达到关节软骨组织，刺激软骨细胞合成生理性的聚氨基葡萄糖和蛋白多糖，刺激滑膜细胞合成透明质酸。此外，其可抑制损伤软骨 的酶(如胶原酶和磷脂酶A2)的活性，具有轻度抗炎作用。一项临床随机对照研究(142例)的结果显示，硫酸化的氨基葡萄糖较盐酸化的疗效更优，每天服用 1 250～1 500 mg，且连续服用6个月才能显示出缓解疼痛的功能，连续服用2年才可显示出改善关节重构。Her rero Beaumont等对氨基葡萄糖、安慰剂和对乙酰氨基酚的疗效进行双盲、随机对比研究，随访6个月，采用Lequesne指数和WOMAC评分进行评价， 结果显示服用氨基葡萄糖者的疗效明显优于安慰剂组，但与对乙酰氨基酚疗效相仿。另一临床试验比较服用氨基葡萄糖与安慰剂者行关节置换的比例，随访8年，结 果显示服用氨基葡萄糖者行关节置换的比例低于安慰剂组。然而，最近一项Meta分析显示，无论是硫酸化还是盐酸化氨基葡萄糖，其在缓解关节疼痛方面的疗效并无既往研究的显著。长期服用氨基葡萄糖可发生胃肠道不适，如疼痛、腹泻、呕吐等。
硫酸软骨素是软骨细胞外基质蛋白多糖的一种类型，其保护关节软骨的作用机制至今未明。既往研究认为，其可抑制基质金属蛋白酶和 蛋白聚糖酶的表达、对抗白细胞介素 1，诱导软骨细胞外基质的蛋白多糖和Ⅱ型胶原蛋白合成;减少细胞丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化和核转录因子 κB激活，从而降低引起软骨细胞凋亡的炎性介质水平;同时抑制由白细胞介素 1引起的细胞内炎性反应。另外，硫酸软骨素能促进关节滑膜分泌透明质酸和抑制炎症，同时还可保护软骨下骨。
目前，多数认为硫酸软骨素是一种显效缓慢、作用稳定而不良反应少的药物，每天服用800～1 200 mg，分次服用疗效更好。与安慰剂相比，Wildi等采用MRI对69例患者行双盲、随机、对照研究服药后6个月和12个月全膝软骨体积减少程度，结果显 示硫酸软骨素减少体积的比率较低，但Railhac等研究却显示两者的软骨体积减少程度比较，差异无统计学意义;服药后2年的长期疗效比较在Kahan等 的试验得到探索，关节间隙减少的程度，硫酸软骨素较安慰剂低，其临床症状评分也显示出明显优势。但有研究者综合分析了3 803例患者的治疗效果，认为硫酸软骨素与安慰剂或氨基葡萄糖相比，对关节疼痛的缓解及间隙的改善并无更有效，认为其临床疗效尚未确切。
双醋瑞因，为一种蒽醌衍生物，可抑制骨关节炎的促炎介质白细胞介素 1β的生成及活性，同时中断基质金属蛋白酶和蛋白聚糖酶的分泌，故可发挥缓解疼痛、防止软骨细胞外基质降解、修复关节软骨功能的作用。Pavelka等临 床试验，服用双醋瑞因3个月，在第5个月时比较其与安慰剂的WOMAC评分，结果显示双醋瑞因的评分更低，提示其停药后仍具有持续的残留作用。但 Fidelix等Meta分析认为，双醋瑞因的临床疗效微弱至中等，目前尚无确凿证据说明其能改善关节炎症状及延缓病情进展。另外，在初始服药时出现腹泻 是其主要不良反应。欧洲药品管理局并未将其列为治疗关节炎的药物。
四、营养品及中草药
S 腺苷甲硫氨酸是一种营养品，主要用于治疗抑郁、肝疾病和OA，但用于治疗OA的作用机制不明。有研究提示其能通过促进蛋白多糖的合成和抑制炎性反应来达到 镇痛效果。据综述分析656例患者的随访结果显示，其与安慰剂在缓解疼痛及提高关节功能方面无显著差异，作者认为其临床疗效尚不确切，不推荐长期规律服 用。目前，S 腺苷甲硫氨酸治疗OA时常规的服用剂量为1 200 mg/d，不良反应的报道较少，没有严重不良反应的报道。
在我国，有大量患者曾使用过中草药内服或外用来治疗关节炎，但其临床使用没有相应的指南。中药外用疗法是在膝关节表面采用中药敷贴、涂 抹、热熨或熏洗的方式，以改善局部血液循环、降低局部神经敏感性来达到治疗效果。这些外用药物大多为复方中药制剂，如复方活血膏;张磊等总结近10年来外 用中药的使用规律，提示最为常用的是川乌、当归、草乌、威灵仙。中医理论认为，膝OA的根本病因是肝肾亏虚，诱因是寒邪入侵，病理结局是淤血积滞，故内服 中药疗法主要是从补肝肾、祛湿、活血方面进行治疗，如陶庆文等将骨痹通方和氨基葡萄糖进行对比(120例)，结果提示骨痹通方连服8周后，VAS评分与氨 基葡萄糖比较无统计学差异，而WOMAC评分较低。文献报道，玫瑰果实粉末、鬼爪草、玄参亦能缓解关节炎疼痛。
五、关节腔注射药物
糖皮质激素的作用机制十分复杂，其在多个水平上干扰免疫炎症反应的级联过程而发挥抗炎作用，其方式：减弱抗原调理、干扰炎性细胞与血管内 皮细胞间的黏附及迁移、减少及拮抗白细胞介素 1而中断细胞间的信息传导、减少白三烯及前列腺素的合成、抑制中性粒细胞过氧化物酶和金属蛋白酶及其激活体的产品生成、减少免疫球蛋白生成。关节腔注射可 使其在关节液内保持长久的高浓度，从而发挥最大的局部抗炎作用，同时使血药浓度及全身不良反应最小。关节腔注射糖皮质激素与安慰剂相比能有效缓解疼痛及改 善患者全身情况，其注射1周后的效果最明显，超过4周时的疗效较透明质酸差;其长期疗效不确切，且重复使用存在争议，因其会导致关节囊和囊周组织钙化、皮 肤萎缩及褪色、关节破坏和软骨退变等，同时会引起一过性血糖升高。
透明质酸为一种糖胺聚糖，可润滑关节，吸收振荡，可作为细胞外基质中蛋白多糖的支架，在健康成年人的关节液中，其浓度为2.5～4.0 mg/ml，而在OA患者，其浓度会减少至50%。药用透明质酸可分为高和低分子量产品，目前认为前者疗效更佳，而后者疗效与安慰剂比较无差别，但临床证 据不充足;每周2 ml，持续使用3周的治疗方法与单次使用相比，疗效更明显。de Campos等研究报告，将1 ml糖皮质激素加入透明质酸注射液内，可提高透明质酸的治疗效果，但不增加不良反应;这种作用仅在注射后1周内发挥。
Trigkilidas和Anand指出没有足够的证据证实关节腔注射透明质酸能有效治疗关节炎，其疗效较安慰剂稍强，作用仅可维持至停药后8周。由于透明质酸的制备多采用鸡冠和链球菌发酵而得，所以需注意其副产品的潜在问题，如过敏及毒性反应。
六、血液及细胞制剂
经特殊处理的自体血清[autologous conditioned serum，ACS，也称欧凯疗法(Orthokine)]是在20世纪90年代出现的血液制品，用于治疗OA。其制备过程为，采集患者静脉血，置于含有 硫酸铬注射器内，在37 ℃的环境中培育24 h后，用离心机分离、过滤，即可获得ACS。ACS富含白细胞介素 1受体抑制物，可与关节腔内的相应受体拮抗，抑制白细胞介素 1的促进OA恶性进展作用。已有动物模型证实，其能提高关节功能，减少关节软骨纤维化、滑膜增生及出血。
ACS的不良反应包括注射后关节暂时性疼痛及关节感染，但例数均较少。因此，ACS还需进一步深入探索。富血小板血浆(platelet rich plasma，PRP)来源于人体自身静脉血，采集后进行离心，分层后吸取血小板沉积层血浆即可得到PRP，其中的血小板浓度为静脉中的3～5倍。
血小板细胞被激活后释放出大量生长因子和细胞因子，可促进损伤组织的愈合，刺激关节软骨自行修复。尽管已有大量的基础研究验证，关节腔注 射PRP能有效促进软骨损伤及退变修复，但其临床证据仍不足，目前已发表的临床研究结果大多非随机对照设计。一篇Meta分析认为，与安慰剂和透明质酸比 较，关节腔注射PRP可更有效提高关节功能，且这种疗效可持续至注射后1年，关节软骨损伤或退变越轻效果越好;作者指出，未使用激活剂、注射剂 量<2.0 ml和采用单次离心制备的PRP效果不好。PRP注射治疗膝OA的不良反应主要为与关节穿刺、注射相关的暂时性疼痛、肿胀，但无严重不良反应。
间质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)来源于发育早期的中胚层和外胚层低度分化细胞，具有自我增殖及多向分化的功能。Sakaguchi等研究显示，滑膜来源的MSCs 有更好地向软骨与骨组织、脂肪组织分化的潜能，但因骨髓来源的MSCs更易获得，故临床上常抽取骨髓进行MSCs的分离、提取。骨髓MSCs可分为未经培 育和培育两种作用形式，前者是将采集到的骨髓经过处理(如离心)去除其中的血浆、红细胞及血小板后，骨髓中大部分的MSCs即存在于剩余的有核细胞中，虽 然其含有的MSCs数量较低，但其中的其他细胞成分可通过自分泌或旁分泌作用相互影响，有利于MSCs的增殖及分化;未经培育的MSCs进一步处理，培育 传代后就可获得培育MSCs，其中的MSCs数量多，但却存在培育过程中污染、基因突变、细胞转化及MSCs的分化能力降低的风险。
MSCs可作为一种富含干细胞的注射剂，可经关节腔注射使用，适用于局灶、级别低、早期OA患者;亦可将其接种于支架上，经外科切开暴露 病灶后植入，适用于缺损大、软骨下骨暴露的缺损。MSCs存在归巢现象，由病损部位表达的趋化因子和干细胞表达的相应配体介导，MSCs能自主迁移、聚集 至损伤、炎症区域，将其注射入关节腔内，将会归巢至软骨损伤区域，在此区域特定的微环境下，自身分泌生长因子及细胞因子(如骨形成蛋白)诱导分化为软骨细 胞，并分泌细胞外基质构成透明软骨，达到修复效果。动物模型研究显示，其能更快恢复损伤前运动水平，缓解疼痛，改善软骨退变，减轻滑膜炎症;在临床研究方 面，Jo等报告脂肪源性MSCs的研究结果，提示关节腔注射高浓度的MSCs(1.0×108/L)的OA患者，6个月后的WOMAC评分更低，软骨缺损 面积减少而修复软骨的体积更大，HE染色提示为透明软骨样的修复组织;而另一随访2年的12例患者中，其疼痛评分及MRI(T2 mapping)均为良好结果;仅有的一篇多中心临床随机对照试验，局灶软骨缺损的OA患者接受胫骨截骨及微骨折术后，取骨髓来源的MSCs 2 ml关节腔注射(对照组为透明质酸)，2年随访提示MSCs 组在临床功能评分及MRI Mocart评分更高。可见，关节腔注射MSCs对膝关节软骨疾病或许有很好的治疗效果，但这尚处于初始阶段。关于这种治疗手段的安全性研 究，Peeters等综合目前文献认为，该治疗手段虽然安全，但仍需谨慎研究，因为有4例患者发生严重的不良反应，即感染、肺栓塞、肿瘤。
七、其他尚处于研究阶段的药物
抗骨质疏松治疗可有效改善膝OA症状及延缓进展，其理论依据为，早期可观察到OA患者软骨下骨及软骨间的分子连接遭到破坏，软骨下骨再吸 收明显，如软骨下骨再吸收程度增大至不能支撑其覆盖软骨时，会加速OA进展。据此，二膦酸盐类抗骨质疏松药物，可抑制破骨细胞的活性，抗骨吸收以改善软骨 下骨的病理改变，保护关节软骨，但临床证据不足，目前仍处于研究阶段。诱导性一氧化氮合成酶可促进产生更多自由基一氧化氮，介导炎性反应过程，导致生成大 量的针对软骨细胞及其基质的水解酶，使其崩解。
因此，使用NOS抑制剂有望逆转关节炎退变。老年人软骨细胞中的线粒体也会出现相应老化，导致线粒体功能障碍和DNA损伤，增加促进炎性 反应的细胞因子生成，诱导COX 2的合成，可使软骨细胞出现氧化应激、凋亡、基质分解、软骨钙化。因此，积极锻炼、改善线粒体代谢的药物(如白藜芦醇)有助于延缓关节软骨的退变。基质金 属蛋白酶可使软骨组织中的胶原分解，大多炎性细胞因子可促进其合成和提高其活性，从而加重关节软骨组织的损伤，而基质金属蛋白酶拮抗剂可对抗这种损伤。
目前，我国OA患者超过1亿，疼痛、关节僵硬伴随始终，且OA是一种慢性进行性加重疾病，致残率很高。现今OAR SI指南中列出的非手术处理方法达30多种，却无一能使退变、损伤的关节软骨修复至生理状态。保守治疗是治疗膝OA的基础方法，使用得当，可提高患者生活 质量，推迟关节置换年龄，避免关节翻修的再次手术痛苦。因此，掌握各种保守治疗方法的作用机制、临床疗效特点及其注意事项，至关重要。
