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癌症进化论

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作者:孙学军 来源:科学网 2016-04-20 10:34

随着对癌症细胞基因序列研究的深入,科学家逐渐认识到,即使同一患者体内,癌细胞虽然可能来自一个共同祖先,但基因突变数量和部位不同,说明癌细胞存在多种不同类型,这些突变型出现的时间有先后。这也是癌细胞能迅速产生药物耐受的重要基础,因为不同突变让细胞获得不同表型,获得不同的适应能力。根据这些特征,科学家利用进化论方法研究癌症,并通过数学模型确定联合治疗癌症的策略,理论上这种联合多种药物和手段可以实现彻底抑制癌症的目的。这就是最近癌症进化论的观点,美国提出精准医疗的主要思想也基于这一领域的发现。

2010年,意大利都灵大学癌症生物学家Alberto Bardelli遇到一个科学问题。他当时正在研究癌症的靶向治疗,这种药物主要针对癌症特异性基因突变,这些突变导致癌细胞过度生长。理论上这种策略非 常秒,而且一些患者也确实获得了理想效果。但是不幸的是,许多患者肿瘤细胞随后出现药物耐受。Bardelli一次次见证到患者癌症复发,让他挫折感十分 强烈。甚至感到癌症靶向治疗走到了一个死胡同。Bardelli意识到,癌症基因突变并不是完全一样,作为一种生命现象,癌症细胞自身也不断进化,癌症细 胞可能是地球上最强大生命。

科学家早就知道,肿瘤存在进化的现象。在肿瘤生长过程中,基因突变随时发生,完全不同基因表型的细胞也逐渐出现,肿瘤细胞大部分不能耐受药物,但某些 对治疗耐受良好的细胞能存活,并逐渐分裂扩张。无论用什么药物,肿瘤总可以适应并耐受。科学家很难对这一过程进行精确描述,因为患者体内癌症细胞的进化一 般经过数年时间。

英国弗朗西斯·克里克研究所癌症生物学家说,我们过去常常说,癌症进化符合达尔文定律,但是我们并没有足够的证据证明这一说法。自从科学家有了新的基 因序列分析技术,这一状况开始有了改变,利用这种工具,科学家能更准确地确定癌症细胞进化的轨迹,寻找癌症发生药物耐受的根源,并对某些类型的癌症采取针 对性治疗(精准)。癌症不断进化,科学家必须围追堵截,弯道超车。在这种精神指引下,Bardelli将自己实验室的研究方向转移到癌症进化的研究。

Bardelli团队已经建立了一种大肠癌对联合靶向药物治疗反应的模型,利用这种模型寻找避免癌症发生药物耐受的治疗方法。他高兴地说,研究数据显示,他们能识别并控制癌症的进化。

2012年,Swanton等对来自2名肾癌患者的多个样本进行序列测定发现,同一个体竟然不存在完全一样的细胞。该小组不仅检测了原位癌,也包括转 移肿瘤,转移癌细胞在患者全身扩散。每个患者的肿瘤组织内有高达100多种基因突变,只有大约30%的突变在所有检测细胞内都存在。来自同一患者不同突变 类型的癌症细胞之间,能识别出进化过程,画成发育进化树, 并回溯到共同的一个最原始祖先细胞。在第一个癌变细胞发生的突变,都会出现在发育树的主干上,晚期发生的突变出现在旁支。为了治愈癌症,靶向药物必须攻击 主干上的最原始突变。幸运的是,能攻击主干突变的靶向药物已经存在,这些药物往往能在开始阶段产生显著的治疗效果,但是随后会出现耐药。这一现象正是 Bardelli发现的问题。Swanton说,我们过于追求“肿瘤越小越好”的教条,但是忽视这种现象背后的过程。这一过程可能会将那些耐药细胞克隆保 存下来,这些细胞失去其它肿瘤细胞的生长竞争,仍然保留着快速生长的巨大潜力。如果能针对多种主干突变联合攻击,就是所谓鸡尾酒疗法,或者干脆说靶向药物 复方疗法,应该能实现彻底清扫癌细胞的理想目标。理论上,单个癌细胞成功规避二或三次靶向药物交叉攻击的机会非常罕见。

一种方法是使用多种靶向治疗药物,约翰霍普金斯大学癌症遗传学家Bert Vogelstein认为这一策略理论上可以达到目的。实际上,他和哈佛大学进化生物学家Martin Nowak对这一策略进行的理论模型计算发现,两种靶向药物就足以全部控制所有癌细胞。对有大量癌细胞患者,该模型建议采用三种药物联合治疗。

科学家已经开始对联合治疗进行临床验证。但是Swanton指出,绝大多数突变没有靶向药物,寻找对患者无害的多种靶向药物有很大困难。因此 Swanton更关注免疫治疗,免疫治疗是帮助免疫系统识别并破坏癌细胞。通过识别细胞表面分子抗原免疫系统判断外来细胞或癌细胞,癌细胞因为存在DNA 突变产生异常蛋白分子有时可以形成抗原决定簇,启动免疫反应。Swanton等希望了解,在癌系统进化主干上的突变和分支突变对免疫治疗是否存在差异。 2016年3月Swanton等的一篇论文中,对来自由数千患者的癌症基因组库数据的分析发现,癌细胞存在更多主干突变抗原肺癌患者生存时间更长,这类患 者对免疫治疗的响应也更好。这符合逻辑,因为免疫系统对主干癌细胞的攻击能抑制更高比例的癌细胞。

研究仍然属于开始阶段,但是Swanton正在负责的一项临床研究将有助于确定这一发现。该研究项目是治疗癌症进化示踪(Rx)(TRACERx ,Tracking Cancer Evolutionthrough Treatment (Rx)),将随访850名肺癌患者的治疗过程,部分患者跟踪到死亡。项目将对这些患者的癌细胞的基因改变进行分析,以确定这些癌细胞进化的情况,分析治 疗对这些进化的影响。Swanton希望利用这些数据筹集更多经费,验证基于进化选择治疗方法的效果。其中一种策略是确定肿瘤组织中的免疫细胞,并对这些 细胞进行培养,然后回输给患者,这种技术被称为细胞过继转移。类似策略已经用于选择可以识别癌抗原的免疫细胞,但是Swanton小组将选择能识别主干突变抗原的免疫细胞。这种策略将更加昂贵,但是如果能治愈癌症,费用不是问题。

关键词: 癌症 研究

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