瑞士制药巨头诺华（Novartis）近日公布了Afinitor（everolimus，依维莫司）一项III期临床研究（EXIST-3）的数 据。该研究表明，当Afinitor用作辅助药物时，与安慰剂相比，可显著减少与结节性硬化症（TSC）相关的难治性癫痫发作。相关数据已提交至近日召开 的第68届美国神经学会（AAN）年会。
该研究中，366例伴有TSC和难治性癫痫发作的患者随机接受Afinitor低暴露量（LE，3-7ng/mL，n=117）或高暴露量 （HE，9-15ng/mL，n=130）或安慰剂（n=119）。数据显示，Afinitor低暴露量组（29.3%，p=0.03，CI=95%）和 高剂量组（39.6%，p＜0.001，CI=95%）癫痫发作频率从基线的百分比降幅显著大于安慰剂组（14.9%，CI=95%）。此外，癫痫发作缓 解率（≥50%减少）方面，Afinitor低暴露量组（28.2%，p=0.008，CI=95%）和高暴露量组 （40.0%，p＜0.001，CI=95%）也显著大于安慰剂组(15.1%，CI=95%)。研究中，与安慰剂相比，Afinitor LE/HE治疗最常见（≥20%）的不良事件（AEs）包括口腔炎（LE/HE vs 安慰剂=28.2%/30.8% vs 3.4%）、口腔溃疡（LE/HE vs 安慰剂=23.9%/21.5% vs 4.2%）、腹泻（LE/HE vs 安慰剂=17.1%/21.5% vs 5.0%）。严重不良事件发生率为13.7%/13.8% vs 2.5%。
结节性硬化症（TSC）是一种罕见遗传性疾病，影响全球约100万人。Afinitor是获批的唯一一种非手术治疗选择，适用于特定TSC患者治疗 非癌性脑部和肾脏肿瘤。EXIST-3研究结果显示，在TSC群体中，Afinitor是首个可实现临床意义癫痫发作控制的辅助疗法。诺华已计划将 EXIST-3研究的数据提交至全球的卫生监管部门。
依维莫司（everolimus）通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）发挥作用。mTOR是一种蛋白，可调节多种细胞的功能，是细胞分裂、血管生长、细胞代谢中的一种重要调节因子。结节性硬化 症（TSC）由TSC1或TSC2基因突变所致，导致mTOR信号通路的过度激活，导致细胞生长和增殖、神经元过度兴奋、大脑皮质结构和网络功能异常、突 触可塑性受损。临床前研究表明，过度激活的mTOR活性可能影响癫痫发生（epileptogenesis，即大脑产生癫痫的渐进过程）的几种机制。
everolimus（依维莫司）在美国的商品名为Afinitor，在欧洲的商品名为Votubia。截至目前，该药已获批多个适应症，包括： （1）伴有肾血管肌脂肪瘤（renal angiomyolipoma）和结节性硬化症（TSC）但不需要立即开展手术治疗的成人患者；（2）TSC儿科及成人患者，用于治疗需要治疗干预但不能 治愈性切除的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）；（3）起源于胰腺的局部晚期、转移性或不可切除性进展性神经内分泌肿瘤（NET）；（4）胃肠道或肺 部起源的不可切除性、局部晚期或转移性、进展性、良好分化性非功能性NET；（5）VEGF治疗过程中或治疗后病情进展的晚期肾细胞癌（RCC）；（6） 联合依西美坦，治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌。
