1986年，世界上首个单克隆抗体（以下简称单抗）药物——用于治疗器官移植出现的排斥反应的抗cd3单抗OKT3获得美国FDA的上市批准，由此拉开了单抗药物发展的序幕。
经过不到三十年的快速发展，单抗药物在肿瘤、自身免疫病、心血管疾病等领域取得了很好的成绩。由于抗体药物具有特异性强、疗效显著及毒性低等特点，在临床中已被广泛应用。如今，单抗已成为现代生物制药的重要组成部分，更是制药企业争相布局的“金矿产业”。
单克隆抗体从问世到广泛应用于临床经历了一段曲折的发展过程。其中，人源化抗体的出现被誉为是单抗发展过程中的里程碑事件，它让中途逐渐被“冷落”的抗体再次成为了生物医药领域的研究热点。
单克隆抗体-杂交瘤关键技术诞生于1975年，应用抗体治疗淋巴癌的试验也于1982年获得成功，直到1986年用于治疗肾移植排斥反应的鼠源化OTK3才宣告上市，10年后的1996年，全球单抗市场仍不足10亿美元。1997年FDA批准嵌合抗体Rituxan（美罗华）上市后，单抗药物的发展才得到了极大的改善。以下为大家列举在抗体发展过程中发生的起到关键作用的一系列事件：
诺贝尔奖得主麦克法兰·博奈特提出的克隆选择学说指出，每个B淋巴细胞表面的抗原受体只识别一种抗原表位，并产生针对该抗原决定簇的抗体。克隆选择学说预示着单克隆抗体的诞生。
诺贝尔奖得主美国科学家埃德尔曼(GeraldM.Edelman)、英国科学家波特(RodneyR.Porter)研究发现，抗体是由四肽组成的免疫球蛋白。
诺贝尔奖得主米尔斯坦/C．Milstein和柯勒/G．Kohler发明了杂交瘤细胞技术通过特定抗原筛选出表达特定抗体的B淋巴细胞系，使得该细胞与骨髓瘤细胞杂交，实现体外存活，并筛选和培养阳性克隆细胞。
全球第第一个单抗治疗肾移植排斥反应的鼠源化抗体OrtholoneOTK3宣告上市，但治疗效果并不乐观，且容易触发人抗鼠免疫反应，抗体治疗一度陷入低潮。该药的获批，标志着单抗药时代的开始。
抗内毒素单抗试用于败血症性休克治疗失败，行业情绪达到最低点。
ReoPro和Edrecolomab的上市冲淡了悲观的行业情绪。
FDA批准Genentech的作为第一个治疗肿瘤的嵌合抗体Rituxan（利妥昔单抗，美罗华），用于非霍奇金氏淋巴瘤，成为首个明星单抗。
全球第一个人源化单克隆抗体帕利珠单抗（Palivizumab，商品名：Synagis）被美国FDA批准上市。该药用于防止呼吸道合胞病毒（RSV）感染高危婴幼儿因RSV而引起的严重下呼吸道疾病。同时FDA批准了多个单抗品种，人源单抗Herceptin上市（曲妥珠单抗，赫赛汀），用于Her2阳性的乳腺癌治疗；抗癌症与免疫缺陷性疾病治疗的巨大市场空间促成了单克隆抗体研发的热潮。自此单抗产业进入高速发展期。
全球第一个全人源单克隆抗体被美国FDA批准上市，它就是现在大名鼎鼎的阿达木单抗（Adalimumab，商品名：Humira／休美乐，治疗类风湿性关节炎）。
重磅炸弹，Avastin（贝伐单抗）上市，以VEGF为靶点治疗结肠癌，2014年销量达92.32亿美元，是2014年全球药物销售TOP10之首。
欧盟委员会批准了Fresenius生物技术公司Removab（catumaxomab）的上市申请，这是全球获批的首个双特异性抗体，靶向Ep-CAM和CD3，用于治疗恶性腹水。
罗氏制药的TDM1（trastuzumabemtansine），赫赛汀（Herceptin）与一种化疗药物emtansine偶联在一起首个ADC单抗治疗乳腺癌获批上市。
百时美的PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）获日本批准，是全球批准的首个PD-1抑制剂；随后，默沙东的 Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo分别于9月和12月作为治疗黑色素瘤的PD-1抑制剂获得FDA的批准。
此外，2014年12月， FDA批准安进公司靶向CD19和CD3的双特异性抗体Blinatumomab。Blinatumomab被批准用于治疗费城染色体阴性（Ph-）复发性/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病，也由此成为了世界上第一个获得FDA批准的CD19药物。
根据来源的不同，单克隆抗体大体上可分为4类，即鼠源化单克隆抗体、人鼠嵌合体单克隆抗体、人源化单克隆抗体、全人源化单克隆抗体。
1.鼠源单克隆抗体
第一代单克隆抗体诞生于1975年，来源于小鼠的B淋巴细胞杂交瘤，称为鼠源性单克隆抗体。它使人们对单克隆抗体的“导弹”效应寄予了很高的期望，但随后临床出现的问题却令人失望，曾一度使抗体药物的研发跌入低谷。主要问题之一是鼠源性带来的临床安全和疗效问题。鼠源抗体可诱导产生人抗鼠抗体，不仅影响疗效，而且增加患者后续应用的临床风险。1980～1987年进人临床研究的鼠源抗体药物占同期总数的89％，基本没有成功；1987年至1990年代中期，进入临床研究的鼠源抗体药物显著减少，至2003年再没有新的鼠源抗体药物进入临床研究，截至2005年9月在Ⅲ期临床研究的鼠源序列抗体药物仅有1个。另外完整抗体分子的分子质量较大，在体内穿透血管的能力较差；生产成本太高，不适合大规模工业化生产。
2.人鼠嵌合抗体
随着分子生物学技术的迅猛发展，为克服鼠源性单抗的异源性反应，人工改造鼠源性单克隆抗体成为现实。1984年出现了嵌合重组抗体技术，1994年美国批准第一个嵌合抗体药物上市，至今嵌合抗体药物总数已有多个。
3.人源化单克隆抗体
人源化抗体是较嵌合抗体有所改进，与鼠单克隆抗体相比，具有以下的优点：特异性较强；人类组织相容性抗原（MHC）的单克隆抗体可以对人类MHC的结构和功能进行分析；应用于人体时，因是同源性免疫球蛋白，不易发生过敏反应及免疫复合性疾病；在人体内维持的时间较长，鼠源性单克隆抗体在人体内半衰期为l~2 d，人鼠嵌合抗体的半衰期为4~15 d，人源化抗体的半衰期为3～24 d，全人源化抗体的半衰期为24 d以上；可制备用于人的抗独特型抗体。1997年美国批准第一个人源化抗体药物上市。
4.全人源化单克隆抗体
20世纪90年代发展起来的噬菌体展示技术，为全人抗体药物的产生奠定了技术基础。目前，噬菌体展示及由此衍生的核糖体展示和酵母展示已成为体外抗体工程的主流技术平台。2003年FDA批准了第一个用此技术生产的针对肿瘤坏死因子的全人抗体药物Humira。完全人源化抗体是转基因技术的产物，是先灭活小鼠内源免疫球蛋白基因，再将人免疫球蛋白基因嵌于其基因组后产生的。
近年来，全球生物药物产业迅猛发展，市场规模不断扩大。2013年，全球生物药物的市场规模达1570亿美元，与2012年（1500亿美元）比上涨了4.7%。在我国，2013年生物药物市场规模约2100亿元，与2012年（1820亿元）比增长率高达14%。
| 种类 | 全球（亿美元） | 增长率 | 中国（亿元） | 增长率 | ||
| 2012 | 2013 | 2012 | 2013 | |||
| 全部药物 | 9100 | 9450~9550 | 4-5% | 17950 | ~21500 | >20% |
| 生物药物 | 1500 | 1570 | 4.7% | 4.7% | ~2100 | 14% |
2013年的1570亿中，抗体药物贡献了620亿元，较2012年（570亿）上涨了8.77%。随着获批抗体药物数量的增加，抗体市场规模也在不断扩大。1997年全球单抗药物销售额仅达3.7亿美元，而2007年销售额增长到了220亿美元。
| 品种 | 2012年全球销售额 （亿美元） |
2013年全球销售额 （亿美元） |
| 抗体药物 | 570 | 620 |
| 疫苗 | 340 | 305 |
| 核酸及生物治疗药物 | 590 | 645 |
| 合计 | 1500 | 1570 |
2013年全球销售前20的药物中，有7个为抗体药物，而2014年全球销售前十的药物中抗体药物占七席，并包揽了前三甲。虽然受专利到期影响，2014年一些抗体重磅药物的销售额较2013年呈下降趋势，但是这依然不能改变抗体药物是生物药物主力军的事实。
从新获批情况来看，2013年FDA批准的28个药物中，生物药有6个，其中抗体药为2个。而2014年，随着FDA批准的药物数量再创新高（41个），获批的抗体药物也达到6个。此外，目前，在国际上进入一期临床和二期临床的抗体药物有350余项，三期临床的为39项（非肿瘤为22项、肿瘤17项）。
在我国，到目前为止CFDA批准的抗体药物有21个，其中中国企业自主研发的为9个。此外，随着CFDA对抗体药物审评的加快，目前我国进入一期临床和二期临床的抗体药物有15项，三期临床的为6项。
据了解，目前全国有100多家企业在做单抗，除了中信国健、百泰生物、海正药业等一些老牌企业之外，近几年还涌现出了很多新新企业，包括丽珠单抗、信达生物等。其中，信达生物被业内的人比喻成含着金汤匙出生的公司，前不久刚与国际制药巨头礼来达成了战略合作，联合开发潜在肿瘤治疗药物。
那么，在抗体市场前景如此诱人的情况下，未来我国抗体产业应该如何实现更好的发展呢？笔者3月有幸参加了《2015（第五届）抗体药物及新药研发高峰会》，会上多位业内人士分享了他们对抗体行业实现长足发展的建议，以下带大家一一回顾一下：
陈志南院士：崛起的中国抗体药物产业
抗体药物是近年来备受关注的一类生物药物，具有巨大的经济价值和社会价值。此次会议中，中国工程院院士陈志南教授以“崛起的中国抗体药物产业”为主题，从世界生物药物的产业现状、抗体药物的研发的关键以及抗体药物的发展趋势三个方面深入详细地解读了抗体市场。[详细]
安进张明强：以科学为导向，成就Blinatumomab！
Blinatumomab之所以会成功有两方面的因素，一是疗效高，它可以让人体的T细胞“逮住”肿瘤细胞，起到很好的治疗效果；二是差异大，它与市场上治疗急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL）的药物有很大的差别，当ALL患者没有其它药物可用时，Blinatumomab可以起到很好的治疗效果。[详细]
中信国健吴辰冰：坚定仿创结合信念，成就抗体领军企业
肿瘤免疫是抗体机理发展上一项重要的突破，PD-1的成功打开了抗体开发一个崭新的领域。但是在肿瘤免疫的通道中还有很多不同的靶点是值得关注的。综合考虑该领域的热度和竞争力，公司会在肿瘤免疫方向上有所布局，但是可能会选择一些新的靶点，这也正是实现创新的一个关键。[详细]
嘉和生物周新华：抗体市场蛋糕大，两手都要抓！
癌症一直是对单抗需求最大的领域，尤其是当PD-1和PD-L1等免疫系统打开以后，使得人们对单抗治疗癌症更加有信心。除此之外，免疫性疾病、神经疾病、代谢疾病（如高血糖、高血脂）也逐渐成为了抗体有望攻克的领域。[详细]
誉衡药业吕强：抓住机遇，进军生物药领域
抗体市场是生物药领域的朝阳产业，但目前国内的抗体市场处于相对落后的状态，如何在全球抗体产业的大背景下实现符合中国环境的创新是药业面临的主要问题之一。在抗体产业飞速发展的阶段，誉衡必然会抓住机遇。此前，誉衡已与药明康德签订《生物医药战略合作框架协议》，将投入10亿元建立大分子管线，这其中就包括了对抗体领域的布局。[详细]
虽然，单克隆抗体已经广泛用于治疗癌症、炎症、传染病和其它疾病，但是一些科学家认为，它们所针对的都是单一的靶标，功能依然具有改进的空间。很多患者不能充分响应单一的疗法，时常出现肿瘤抗药性。这种局限性促使抗体工程师们通过研发两个或两个以上的靶标改善和提高这些分子的疗效。
双特异性抗体是含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在靶细胞和功能分子（细胞）之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应，现已成为抗体工程领域的热点。目前这种抗体的制备主要包括化学偶联法、杂交-杂交瘤法、基因工程抗体制备法等。
其实，早在30年前，Medarex公司就研制了世界第一个双特异性抗体，并于2001年进入Ⅲ期临床。不幸的是，由于生产问题以及临床试验的失败，导致这种治疗方法归于沉寂。2009年，欧盟委员会批准了Fresenius生物技术公司Removab（catumaxomab）的上市申请，这是全球获批的首个双特异性抗体。
随着双特异性抗体技术越来越成熟，它的潜能吸引了很多公司加入到相关的开发研究中。国际上在双抗领域处于领先地位的巨头主要有安进、基因泰克、强生、赛诺菲等。其中，2014年12月，安进靶向CD19和CD3的双特异性抗体Blinatumomab获FDA批准更是巩固了安进在双抗领域的龙头地位。此后，医药巨头们更是动作频频，加紧布局双抗领域。
瑞士制药巨头罗氏（Roche）宣布耗资4.89亿美元收购奥地利生物技术公司Dutalys，该公司是一家双特异性抗体发现和开发方面的专家。根据协议，罗氏将支付1.3375亿美元的前期付款，在达到特定里程碑后，还将支付额外高达3.55亿美元的里程碑款项，使得该笔交易价达到了4.89亿美元。[详细]
强生公司是为了获得MacroGenics的双特异性抗癌药物的全球授权，预付了1.25亿美元，另外如果发展计划成功，还将有高达5.75亿美元的阶段性付款。[详细]
Adimab宣布与制药巨头葛兰素史克公司（GSK）达成协议，共同开发双特异性抗体。Adimab公司将利用公司独有的抗体技术为葛兰素史克公司建立一个抗体库，供其进行多靶点抗体的筛选；GSK也成为了第一家和Adimab公司达成类似服务协议的公司。[详细]
全人源抗体及双特异性抗体发现中的技术领先者Adimab公司宣布与赛诺菲进行多靶点发现及优化合作。根据协议条款，Adimab将利用其专有平台来发现针对多种靶点的双特异性分子。赛诺菲将有权开发与商业化来自合作的所有治疗性抗体及双特异性抗体。 [详细]
国内从事抗体研发的企业中也有一些在从事双特异性抗体的研究，例如友芝友生物制药自主研发的肿瘤治疗性双抗体（YBODY ?）、博生吉医药科技（苏州）有限公司针对多发性骨髓瘤开发的CD3/CD138 BiTE，信达生物在研的用于治疗多种实体瘤及代谢性相关疾病IBI302（这是笔者接触一些企业了解到的，欢迎补充）。
此外，不久前，首期占地50亩，一个名为“肿瘤治疗性双靶向抗体药物产业化基地”正式落户光谷生物城，这也是目前国内规模最大的同类项目。该基地将有4条细胞培养生产线，2条纯化生产线和1条制剂生产线，首期总投资为2.6亿元，“首个一类新药将于今年9月进入临床，每年有望产生50亿以上的产值”。
目前，我国抗体药物开发市场正处于高速发展的时期，在过去的3-5年内，国内陆续有创新的抗体药物上市或者进入后期临床阶段，这些突破性的成果一步步推动着我国抗体产业的发展。
陈志南院士表示，由于糖基化的修饰技术提高了，目前ADCC（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）增强效应的抗体药物受到了广泛关注；除此之外，抗体药物偶联物（Antibody Drug Conjugates，ADC）、双特异性抗体药物以及组合式抗体药物都是抗体药物市场未来的发展趋势。
