在我国，宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤。近年来，随着环境等致癌因素的不断增加，发病有明显年轻化的趋势。以手术为主辅以化疗或者放疗的综合治疗是目前妇科恶性肿瘤的主要治疗原则。尽管给予合适的治疗，但仍有约30%的患者出现复发，而复发是其主要死因。目前，对于复发性妇科恶性肿瘤的治疗尚无统一的模式，应根据患者的不同情况进行个体化治疗。对于局部孤立的复发病灶，可先行手术再行辅助放疗，手术切除复发病灶可以缓解症状，延长无病生存间隔。有报道称对于复发宫颈癌及子宫内膜癌患者，行孤立的局部病灶切除加术后放疗，其局部控制率分别为18～47%及25%～50%。但是，由于放射治疗对周围组织的影响，其使用的放疗剂量受到限制。为了进一步改善患者预后，提高疾病的局部控制率，术中放疗（intraoperative radiation therapy，IORT）被更多的应用于复发性妇科恶性肿瘤的治疗。本文就术中放疗在妇科恶性肿瘤中的应用进展予以综述。
1.术中放疗的理论基础
1.1 术中放疗的发展 术中放疗是指在术中直视下，对局部的肿瘤组织所施行的近距离单次大剂量照射的一种放疗方法。最早应用IORT是在1909年，Beck等在进行晚期胃癌手术时，将肿瘤直接拉至腹部切口进行X光照射。直到1964年日本Abe教授才成功应用于临床。在美国，自1976年Howard University开始，陆续有许多机构开始此项研究。在我国，第1例术中放疗于1972开展，但是，由于对术中放疗设备管理以及操作空间的特殊要求，进展较为缓慢。80年代后随着麻醉技术的进步，IORT才较广泛开展。随着计算机的应用，新型移动放疗设备的研制，近20年来，IORT得到迅速发展，目前，已成为治疗多种肿瘤的有效手段。
1.2 术中放疗相关技术 IORT可通过两种主要技术实现。（1）电子线术中放疗（intraoperative electron radiation therapy，IOERT），多采用直线加速器产生电子束，可分为固定式直线加速器和移动式术中加速器。Mobetron是由美国IntrOP公司生产的移动式术中放疗加速器，配置有4、6、9、12MeV电子线，治疗剂量率为10Gy/min，治疗时间1～2min，照射深度可超过4cm，有效治疗深度（85%Dm）为0.7～3.7cm。另外，还有产生X线的加速器，但由于X线的穿透能力差，通常不用于腹部或盆腔的照射。（2）术中高剂量率近距离后装放疗（intraoperative high dose rate，IOHDR），通过短距离放射治疗导管来实现。始于1964年，80年代后期得到进一步的发展。目前，最常使用的放射性核素是Ir192，由于其具有较高的光子能量，所以，需要更好的屏蔽手术室。通常的治疗时间为10～20min。
1.3 术中放疗的优势 IORT可在手术过程中用放疗设备对原发肿瘤瘤床、残存病灶和淋巴引流区等部位施行，直接作用于治疗部位，单次大剂量相当于分次体外放射治疗（external beam radiation therapy，EBRT）剂量生物效应的2～3倍。例如，行IORT时给予15Gy的单次剂量，其生物效应相当于EBRT30～45Gy的剂量。另外，在放射医师和外科医师的合作下，可以在切除肿瘤组织后立即施行，且可以直视目标靶区域，缩短了手术与放疗的间隔时间，减少肿瘤细胞的增殖机会。可以将正常组织位移或遮挡在视野之外，精确设定照射野，对周围组织的影响风险较小，有效减少了放疗并发症的发生。
2.术中放疗的临床应用
2.1 患者的选择 患者是否可以进行IORT，是由放射医师以及妇科肿瘤医师共同评估决定。标准的检查包括详细的病史采集和体格检查，评估患者耐受手术的能力，正电子发射计算机断层显像（PET-CT）评估是否有远处转移，磁共振（MRI）和（或）CT评估盆腹腔局部病灶的进展程度，以及手术切除的可行性。如果为复发肿瘤，前次治疗的具体情况包括放疗的总剂量都需要详细记录。尽管对于高级别或者复发的妇科恶性肿瘤需要选择合适的治疗方法，但是符合以下条件的患者可能会从IORT获益。（1）可以耐受较大的手术。（2）外科手术后局部复发概率高，手术病理切缘阳性或者切缘接近癌灶。（3）无远处转移。（4）技术上可行。
2.2 IORT在妇科原发恶性肿瘤中的应用 对妇科原发恶性肿瘤的治疗，一般采取手术为主，辅以化疗或放疗的综合治疗，以提高治愈率以及延长患者的生存时间。有关术中放疗治疗原发妇科恶性肿瘤的报道更多见于晚期宫颈癌的患者。
2.2.1 IORT在原发晚期宫颈癌中的应用 Giorda等进行了一项关于原发宫颈癌行术中放疗的Ⅱ期临床试验，选取42例ⅡA～ⅣA局部晚期的宫颈癌患者，无盆腔外转移的证据，给予50.4Gy EBRT+顺铂+氟尿嘧啶（5-FU）联合化疗，6～8周后行根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术，关腹之前行IORT，照射范围包括两侧盆壁、宫旁组织、闭孔以及盆腔外血管，以及手术切除后镜下可见癌灶累及的其他相关组织。结果发现，患者的5年无病生存期（disease-free survival，DFS）为46%，总生存期（overall survival，OS）为49%，中位复发时间为22个月。对于术后无残余病灶的患者，其DFS和OS明显升高，分别为78%和81%，存在残余病灶的患者，其DFS和OS明显降低，分别为16%和20%。所以，对于治疗后存在残余病灶的患者，预后相对较差。研究中还指出，尽管最初的放化疗患者可以耐受，但是出现了围手术期以及术后并发症，包括：淋巴囊肿（22%），盆腔脓毒症（14%），输尿管瘘（8%），深静脉血栓形成（9%），另有3例患者因盆腔感染而死亡。
Mart?nez-Monge等报道了31例高级别宫颈癌患者，给予45Gy的EBRT+顺铂+5-Fu联合化疗，然后进行手术和IORT，5年和10年的DFS分别为70%和30%，5年和10年的OS分别为67%和58%。其中约15%的患者出现IORT相关的副反应，2例患者在术后即出现慢性盆腔痛，1例患者出现了运动神经病。
Gao等回顾性分析了27例FIGO分期为ⅡB期行IORT的宫颈腺癌患者，均无盆腔外转移的证据，术前加行EBRT，23例患者同时接受围手术期化疗，其中手术切缘阳性2例，切缘阴性19例，切缘接近癌灶6例，中位随访时间为81个月。其5年DFS为70.4%，OS为77.8%，局部复发率为7.4%，无论手术切缘阳性或者阴性，其术中放射区域的肿瘤控制率为100%。研究中指出，IORT最主要的副反应是神经病变，其中2例患者在术后8个月及17个月时出现，相关副反应发生率较低，所以，对于原发高级别宫颈腺癌来说，手术联合IORT是可以接受的治疗方案。
然而，Cetina等进行的一项随机Ⅲ期临床试验，选取FIGO分期为ⅠB2～ⅡB期的原发宫颈癌患者共211例并随机分为两组，所有患者均行EBRT+顺铂+吉西他滨联合化疗，随后100例患者行标准的短距离放射治疗，111例患者行根治性子宫切除术，中位随访时间为36个月，两组患者的DFS以及OS差异无统计学意义。其他学者的研究也得出了同样的结论。因此，关于放化疗后进行子宫切除术的益处有限。
目前，尚未对放化疗后进行手术联合IORT以及仅行放化疗（包括近距离放疗）的患者进行随机比较，然而，有限的长远利益及与常规治疗相比出现的明显的并发症，使得IORT对于原发宫颈癌的治疗策略并不受欢迎。所以，手术联合IORT仅限于对于常规治疗方法疗效差的患者。
2.2.2 IORT在原发卵巢癌中的应用 有关IORT在原发卵巢癌中的研究相对较少。有学者回顾性分析了25例原发卵巢癌患者，无远处转移的相关证据，所有患者均行理想的肿瘤细胞减灭术（残余病灶＜1cm），术后17例患者行腹腔化疗，5例患者行静脉化疗（3例患者拒绝化疗），中位随访时间为78个月。结果表明，其5年DFS为56%，OS为64%，而联合腹腔化疗患者其DFS和OS较仅行IORT以及联合静脉化疗者升高。最常见的并发症为神经病变，发生率约11%，但是，患者可以耐受。研究指出，IORT可以应用于晚期卵巢癌患者，联合腹腔化疗可以提高疾病的局部控制率，且相关并发症可以接受，可以改善患者的预后。
2.3 IORT在复发性妇科恶性肿瘤中的应用
2.3.1 EBRT与复发性妇科恶性肿瘤 仅行IORT有可能改善肿瘤的局部控制率，若在术前或术后加行EBRT则患者接受的放疗剂量增加，近年来，越来越多的研究表明，对于复发性恶性肿瘤的再照射有可能改善患者的预后。Sole等分析了61例局限性远处复发的妇科恶性肿瘤患者，包括子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌以及阴道癌，均行IORT（10～15Gy），其中29例患者加行EBRT（辐射剂量30.6～50.4Gy），中位随访时间为42个月。10年总生存期为17%，局部控制率为65%，而没接受EBRT的患者，局部控制率降低，DFS以及OS均降低。另外，对于这些患者，相关的副反应并无增加。Calvo等回顾性分析了35例复发性妇科恶性肿瘤患者，包括子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌以及阴道癌，其中16例患者行EBRT+根治性子宫切除+IORT，19例患者仅行根治性子宫切除+IORT，结果发现尽管IORT在术中给予的是1次高剂量照射，但是加行EBRT的患者具有更好的预后，且相关的副反应可以接受。
因此，在肿瘤复发时，IORT不能替代EBRT。以上回顾性研究表明，尽管IORT对局部组织为1次高剂量照射，但是IORT联合EBRT被证实有必要，可以改善复发患者的预后，且综合治疗的毒性可以接受，患者具有更好的预后。
2.3.2 IORT与复发性宫颈癌 对于复发性宫颈癌的患者，其治疗选择有限，包括姑息性化疗和支持治疗，但是对于局部孤立的复发病灶，有望通过手术或放疗来治疗。为了改善术后患者的预后，可以应用IORT破坏无法切除和术后残留的肿瘤组织。Mahe等回顾性分析了70例盆腔复发的宫颈癌患者，完成根治性手术及IORT，30例患者术后无残余病灶，37例患者存在大体残余病灶，中位随访时间为15个月。1、2、3年的总生存期分别为47%、17%和8%，中位生存时间为11个月，局部控制率为21%，术后无残余病灶以及存在残余病灶的患者其中位生存时间和局部控制率分别为13个月和10个月，27%和17%，三者相比差异无统计学意义，结论中指出，对于IORT的有效性仍需要进一步评估。另一项关于73例复发宫颈癌行IORT的研究，也得出了类似的结论。
Mart?nez-Monge等回顾性分析了36例复发宫颈癌患者，术前均行EBRT+顺铂+5-FU联合化疗，然后进行根治性手术以及IORT，其中14%的复发宫颈癌患者术后存在大体残余病灶，28%镜下残余（切缘阳性），58%无残余病灶（切缘阴性）。10年的局部控制率为41.5%。然而，约58%的患者出现了远处转移，其中存在大体残余病灶的所有患者均出现了转移，约80%切缘阳性的患者出现转移，对于切缘阴性的患者仅有38%出现了转移。结果表明，手术联合IORT有可能得到满意的局部控制率。然而，所有的研究均表明，无论对于局部控制率还是远处转移，切缘阴性都是最重要的。
2013年美国国立综合癌症网络指南中指出，术中放疗不作为宫颈癌的常规治疗手段，仅可作为复发宫颈癌的治疗手段之一，推荐应用于放疗后盆腔中心复发行盆腔脏器廓清术、非中心复发但切缘阳性和已行远处转移病灶切除的宫颈癌患者。
2.3.3 IORT与复发性子宫内膜癌 绝大多数子宫内膜癌患者在早期即被发现，5年OS超过90%。有研究报道了25例复发的子宫内膜癌患者，先给予EBRT，然后行手术联合IORT，5年OS分别是：切缘阳性（47%），切缘阴性（71%），对于存在大体残余病灶的患者OS均＜5年。
有研究报道的关于复发性子宫内膜癌的研究，行肿瘤细胞减灭术以及IORT的患者，其2年的DFS为78%，而未进行IORT的患者其DFS为67%，研究中指出，该差异无明显的临床意义，导致差异的原因有可能由于患者、肿瘤以及手术等多方面因素造成，而残余病灶的大小可能是其最重要的因素。
基于这些回顾性研究，应该优先选择局部复发孤立病灶的患者行手术联合IORT，有可能改善预后。尽管有关IORT对于复发性子宫内膜癌相关的研究数据较少，但是，在患者切缘与癌细胞相近或者存在镜下阳性时可以优先考虑。
2.3.4 IORT与复发性卵巢癌 复发性卵巢癌的治疗十分困难，因此，如何防止复发成为卵巢癌研究的重点之一。主要治疗方法为手术联合化疗，与手术和化疗比较，放疗的应用相对较少，但仍有一定地位。近年来，也有机构进行了有关复发卵巢癌行IORT的研究。Barney等报道了20例复发性卵巢癌患者，行手术联合IROT，剂量为12.5Gy，照射区域包括盆腔、腹主动脉旁淋巴结以及腹股沟淋巴结，约80%的患者同时接受了EBRT，中位随访时间为76.2个月，5年局部控制率为59%，照射视野内的控制率为76%，所有的复发均出现在镜下手术切缘阳性的患者。有3例患者出现了IORT相关的周围神经病变，但是可以耐受。研究中指出，EBRT联合手术以及IORT可以作为局部复发晚期卵巢癌的治疗方法，且相关的副反应可以接受。Yap等回顾性分析了24例局部复发的卵巢癌患者，也得出了类似的结论，指出在经过慎重选择局部复发的卵巢癌患者后，行2次减瘤术以及IORT，可以提高肿瘤的局部控制率。鉴于卵巢癌的复发倾向，术中放疗可能更适合于出现孤立转移病灶的患者，尤其是出现腹膜后淋巴结转移，或者是孤立的盆腔复发病灶，以及组织学类型对化疗不敏感的患者。
2.3.5 IORT与复发性子宫肉瘤 复发性子宫肉瘤的患者预后极差。Barney等回顾性分析了3例原发子宫肉瘤患者，13例复发患者，组织学类型包括子宫平滑肌瘤肉瘤（9例），子宫内膜间质肉瘤（4例）以及癌肉瘤（3例）。所有患者均行EBRT+根治性手术+IORT，术后6例患者切缘阳性，8例患者病灶接近切缘，3年随访期间所有患者IORT照射区域内均未出现复发，DFS以及OS分别为48%和52%。研究中还指出，对于子宫平滑肌肉瘤以及子宫内膜间质肉瘤患者，具有更长的无病生存间隔，而3例癌肉瘤患者在术后6个月的时候即出现复发。
尽管不能得到确切的结论，但是可以从此项研究中发现，根治性手术联合IORT可以提高子宫肉瘤患者的局部控制率。另外，子宫平滑肌肉瘤以及间质肉瘤的患者预后明显改善，提示患者从IORT中获益的程度可能与其复发的组织学类型有关。
2.4 IORT的副反应 进行IORT时，可直接将肠管等正常组织和器官从放疗危险区中排开，放射源的形态可以提前设计，从而可限制放疗的面积和深度，避免周围正常组织接受不必要的照射。但是，对于盆壁的照射也有可能损伤血管和神经，有可能导致短期或长期并发症。对于IORT的选择通常根据术前检查以及术中所见进行综合评估。术中快速病理的准确性，从而确定切缘状态，有可能避免过度治疗以及随之带来的并发症。然而，手术本身也存在并发症，所以，并不能准确评估IORT相关并发症的发生率。有研究表明，根治性手术切除包括盆腔脏器切除术并发症的发生率为50%～80%。另外，对于IORT相关并发症及对患者生活质量的影响缺乏前瞻性的研究数据，所以，不能进行客观的评估，值得庆幸的是，对于患者生活质量的研究正在进行中。
Tepper等比较了EBRT+/-IORT局部晚期的直肠癌患者，出现并发症的概率相当，分别为32%和35%。梅奥诊所进行的关于IORT的一项研究中发现，29%的患者出现了IORT相关并发症，包括2例周围神经病变，2例胃肠道反应，2例输尿管损伤。Foley等在对32例行IORT患者的研究中发现，5例患者出现了IORT相关副反应，包括2例输尿管梗阻，1例骨骼相关并发症，2例淋巴水肿。
Haddock等报道了先行术前辅助治疗再应用IORT治疗后局部复发的结直肠癌患者，其中有32%的患者出现了周围神经病变，14%的患者出现了输尿管狭窄或梗阻，出现并发症的风险与EBRT剂量，IORT剂量或者总的放疗剂量均无明显的相关性。然而，除1例患者外，所有出现并发症的患者其接受的IORT剂量均＞20Gy。Sindelar等进行了一项随机的前瞻性研究，比较了EBRT+/-IORT腹膜后肉瘤患者，结果发现，同时行EBRT以及IORT（20Gy）的患者与仅行EBRT（35～40Gy）的患者相比，前者神经病变的发生率更高（9/15 vs. 1/20）。其他包括血管相关的并发症发生率相对较小，原因可能是IORT并不直接施行于血管部位。
总的来说，对于接受盆壁IORT的患者，周围神经病变是最常见的并发症，然而，确定并发症是由于手术还是放疗导致具有很大的挑战性。需要充分告知患者有可能出现的并发症，包括输尿管和血管的损伤。
3.总结
复发性妇科恶性肿瘤虽然经过手术和（或）放化疗等挽救性治疗，仍有较高的局部复发和远处转移概率。对于前次已经接受放疗的患者，根治性的挽救手术联合IORT可能成为治疗方法之一。
目前为止，并无进行IORT关于妇科恶性肿瘤的随机临床试验，仅是回顾性研究。从前文综述的文献来看，对于经过初始治疗后局部孤立的复发病灶，手术切除联合术中放疗可以提高疾病的局部控制率，联合体外放射治疗，可以进一步改善患者的预后。另外，几乎所有的研究都强调了切缘阴性的重要性，对于切缘阳性的患者，尽管联合IORT，其局部和远处复发率明显升高，因此，根治性切除术的最主要的目的是达到切缘阴性。IORT最适宜用在切缘阴性，包括切缘接近癌灶的患者。
综上所述，IORT提高了对肿瘤的局部控制率，减少了辐射对周围正常组织的损伤，显示了妇科恶性肿瘤新的治疗前景，但仍有很多不足，在临床应用方面尚不成熟，需大规模、多中心、前瞻性的临床研究来验证，从而使妇科恶性肿瘤术中放疗技术取得更大的进步。
