在慢性乙型肝炎的自然史中，HBsAg的清除非常少见，亚洲和西方国家报道的HBsAg自发清除率分别仅为每年0.12%～2.38%和0.54%～1.98%，与年龄、ALT水平、是否存在肝硬化、HBeAg状态、HBV DNA水平和HBV基因型等因素有关。共价闭合环状DNA（cccDNA）是HBV的转录模板，为肝内HBV的贮存库，而HBsAg为HBV cccDNA的复制产物，其水平可反映cccDNA的转录活性，因此，抗HBV治疗的主要挑战是清除肝内cccDNA，治疗目标为实现HBsAg清除。目前治疗乙型肝炎的一线药物--核苷（酸）类似物（nucleos[t]ide analogues，NA）虽然可以强效抑制HBV复制，但HBsAg清除率极低。
AASLD指南建议，HBeAg阳性患者应用NA治疗取得HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后，需继续巩固治疗6个月，才可以考虑停药；而EASL和亚太肝脏研究学会（APASL）指南建议继续巩固治疗12个月。应用LAM、ADV或LdT治疗1年，罕见HBsAg清除，应用ETV治疗1年和2年的HBsAg清除率分别为2%和5%，应用TDF治疗1年、2年和5年的HBsAg清除率分别为3%、8%和10%。研究表明，HBeAg阳性患者应用NA治疗，大多数只是暂时发生HBeAg血清学转换，停药后的病毒学复发率较高，部分发生HBeAg血清学逆转和肝炎发作，尤其是30岁之前应用NA治疗达到HBeAg血清学转换者，停用NA后的复发率显著高于自发HBeAg血清学转换者。
对于应用NA治疗的HBeAg阴性患者，APASL指南建议至少用药2年以上，且HBV DNA检测不出达到3次，每次间隔6个月；而EASL和AASLD则不建议停药，除非发生HBsAg清除。HBeAg阴性患者极难达到HBsAg清除，即使应用强效的TDF治疗5年，也未观察到发生HBsAg清除者。不过，雅典的一项研究结果非常乐观：33例HBeAg阴性患者应用ADV治疗4～5年，停药后长期随访，18例患者达到持续应答，其中13例清除了HBsAg，另外15例患者复发后应用NA再治疗，有1例发生HBsAg清除，治疗结束时HBsAg水平较低与HBsAg清除显著相关。另外一项研究对停用NA的32例HBeAg阴性患者随访24个月，其中9例未发生复发者治疗结束时的HBsAg水平均<1000 IU/mL；在随访期间，HBsAg水平持续降低，其中6例患者发生HBsAg清除。所以，HBsAg水平<1000 IU/mL可作为HBeAg阴性患者维持HBV DNA检测不出时的NA停药标准。中国台湾一项研究表明，ETV停药后1年的累积复发率显著低于LAM或LdT停药者，且较晚发生复发，另外，基线血清HBVDNA≤2×105 IU/mL患者的累积复发率显著低于HBV DNA>2×105 IU/mL的患者（P=0.036）。
建议所有达到HBsAg清除的患者可以停用NA；HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后，至少需要巩固治疗9～12个月；HBeAg阴性患者至少治疗2年以上，达到HBVDNA检测不出且HBsAg滴度非常低时，是否可以停药需要进一步研究证实；对于肝硬化患者，除非发生HBsAg清除，否则不宜停药，以免发生肝炎发作、肝脏失代偿的风险。
