早产是引起围产儿患病和死亡最主要的原因。
作者：陈一虹 刘兴会
来源： 《中国实用妇科与产科杂志》
摘要
全球早产发生率呈逐年攀升趋势，且由多方面因素造成，是现今各国产科面临的重要难题。文章主要就早产发生的胎盘因素进行讨论，并进一步阐述减少早产发生的预测和预防方式，及改善围产期结局的最新临床诊治进展。
早产是现今各国家产科领域所面临的重要难题，同时也是严重的社会经济问题。由于高龄妊娠、妊娠合并症增多以及辅助生殖技术的发展等，国内外早产率有逐年增高趋势。据最新世界卫生组织（WHO）调查估计，全球早产率为5%～18%，其中美国和中国分别为11.4%、7.1%，均位列全球前10位。早产是引起围产儿患病和死亡最主要的原因，每年1500万早产儿中110万死于各种并发症。随着围产医学的不断发展，早产儿尤其是极早产儿（胎龄24～27周）的生存率不断提高，但其围产期结局并未得到改善，呼吸窘迫综合征(RDS)、神经行为功能发育延迟、听力和（或）视力障碍等近远期并发症风险仍高。目前，早产的病因并不完全清楚，是多因素、多机制的综合作用结果。有研究发现，胎盘病理改变引起的异常母胎交互作用，将导致包括早产在内的多种妊娠合并症。
1、早产的胎盘因素
早产按照是否人为干预分为自发性早产和医源性早产。前者又包括未足月分娩发作和未足月胎膜早破，占早产60%。医源性早产是母胎现有风险超过继续妊娠获益的情况下发生的，由妊娠合并症及并发症引起，多见于妊娠期高血压疾病和产前出血。现就早产的胎盘因素详述如下。
1.1 胎盘感染及炎性反应
是自发性早产的首要危险因素。有人认为妊娠是一种低度的“炎性反应”，当包括感染在内的多种因素导致此“炎性反应”加强，即会引起早产。主要是解脲支原体、人型支原体、链球菌等通过阴道、宫颈上行感染；还有40%的早产孕妇羊水中检测到腺病毒，其可通过改变下生殖道黏膜免疫，增强细菌的感染力；另可见由真菌感染引起的报道。但最近，有研究发现宫内感染可能与解脲支原体和人型支原体无关。感染后胎盘主要表现为炎性病变，包括胎膜炎、绒毛膜炎及蜕膜炎，发生率为0.5%～10.0%。新近研究发现，胎盘的急性炎性损伤多与羊膜腔无菌性炎症反应相关，表现为弥漫性中性粒细胞浸润。在孕21～24周分娩的孕妇中94.4%伴有急性绒毛膜羊膜炎的病理改变，但无羊膜腔感染，无菌性炎症可引起40%～60%的自发性早产。
胎膜未破和胎膜破裂的早产发生机制是不同的。未足月分娩发作是妊娠子宫、胎盘、羊膜上的固有免疫系统，如Toll样受体(TLRs) ，识别入侵病原体后促进促炎因子如白细胞介素（IL）-1、肿瘤坏死因子（TNF）、IL-6的释放，通过前列腺素（PGs）诱发子宫收缩和宫颈成熟，引起分娩发动。促炎因子IL-6、基质金属蛋白酶-8(MMP-8,Ⅰ型胶原的降解酶)是羊膜腔感染的重要标志，孕中期水平的增高与早产发动有关；免疫细胞如自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)、中性粒细胞、巨噬细胞在母胎界面功能失衡也可诱发早产。未足月胎膜早破与25%～40%的早产有关，是早产的终末环节。多由亚临床羊膜腔感染引起，可以通过产后胎盘病理学检查确定绒毛膜羊膜炎诊断。上述释放的促炎和抗炎因子分解胎膜的细胞外基质，降解维持胎膜完整性的胶原蛋白，致其变干变脆，最终破裂诱发早产。
1.2 胎盘血管性病变
表现为孕早中期蜕膜小动脉病变、孕晚期多有胎盘灌注不良引起的慢性缺氧性损伤，是医源性早产的首要原因。最常见的疾病：（1）子痫前期：具有多症状、多结果，我国发生率为9.4％，美国发生率为6％～8％。胎盘功能异常导致胎儿-胎盘的血液循环异常、孕早中期螺旋动脉重铸异常导致胎盘灌注不足和血栓形成，这些均可引起子宫胎盘供血不足，出现全身小动脉痉挛，诱发子痫前期。缺血另一机制是妊娠期间胎盘血管损伤，且缺血程度可能与子痫前期发生的时间有剂量-效应关系。胎盘损伤后的血管变化引起早产、胎盘早剥、胎儿生长受限等不良结局。（2）胎盘早剥：胎盘部位炎性反应和血管损害以及外伤等均可导致胎盘早剥。蜕膜出血导致胎盘附着部位与绒毛膜分离，产生的凝血酶刺激环氧化酶2(COX2)和前列腺素E2（PGE2）的产生，引起子宫收缩、降解绒毛膜羊膜细胞外基质、宫颈重塑，从而诱发胎膜破裂，引起早产。据Ananth等[9]的回顾性研究，胎盘早剥的发生率为0.96%，其中2/3为重度胎盘早剥。妊娠期有血压异常如轻重度子痫前期者较血压正常者，更易发生重度早剥，对母胎造成致命危害，多采取紧急剖宫产。
1.3 胎盘种植异常（PIA）
由外科手术如刮宫术、内膜切除术、肌瘤切除术和辅助生殖技术等损伤内膜后妊娠引起。可导致严重的母胎并发症，多不能妊娠至足月，是引起医源性早产的第二大原因。低置和（或）边缘性胎盘、前置胎盘、胎盘植入、血管前置、帆状胎盘发生早产的风险分别为26.9%、43.5%、57.7%、81.9%、37.5%，随着人口政策的调整，高龄妊娠、剖宫产率增加及超声诊断技术提高，这一数据会更高。胎盘种植异常包括：（1）前置胎盘：发生率1/200，有剖宫产史的前置胎盘发生率为0.38～0.63%。孕20周前发现的胎盘前置状态约40%发展为前置胎盘，因可能突发大出血及各种胎儿并发症，多在36周前行剖宫产分娩。美国人群调查显示伴前置胎盘的孕妇，在<34周及34～37周分娩的分别有27.5%、16.9%，仅有55.6%能期待至足月。（2）帆状胎盘和血管前置：发生率为0.24%～1.80%，90%血管前置伴有帆状胎盘，3%～4%帆状胎盘伴有血管前置。此两种情况中，血管容易受压，胎膜自然或人工破裂后引起血管撕裂导致大出血，即便在胎膜未破的情况下，也可能发生出血。虽不会对母亲造成严重损害，但会引起胎儿持续性出血、胎心率异常，甚至60%胎儿发生死亡，而需行紧急剖宫产。为降低围产儿死亡率、改善结局，多提前分娩。（3）胎盘植入：按植入程度可分为粘连性胎盘（75%）、胎盘植入（18%）、穿透性胎盘（7%）。尽管缺乏精确数据，有调查显示其发生率已升至1/300，多由子宫手术后瘢痕血管化异常、局部缺氧，再次妊娠时蜕膜化障碍和滋养层细胞过度侵入引起。前置胎盘并植入时，产前出血所致紧急分娩、子宫切除发生率为20%、51.1%，而产时尤其是在暴力剥离胎盘时大出血，导致6%～7%孕妇死亡。
2、早产的预测
主要针对单胎妊娠的自发性早产,以确定是否采取后续预防措施。但需知任何单一指标均不能达到诊断效果，需综合评估。
2.1 高危因素
人口学特征（黑种人、高龄、社会地位低、经济条件差）；行为因素（吸烟、药物成瘾）；产科病史（早产史、未足月胎膜早破史、晚期流产史、宫颈手术史）；此次妊娠情况（体外受精、多胎、下生殖道流血、感染）等。
2.2 宫颈管长度（CL）测量
单胎妊娠中，有早产高风险者，妊娠24周阴式超声（阴超）测量CL≤25 mm，预测35周前早产的敏感度为37%、特异度为92%、阳性预测值为18%、阴性预测值为97%；早产低风险者，CL≤15 mm，预测32周前早产风险敏感度和特异度为53%～67%、89%～92%。有研究显示双胎妊娠中，CL截断值设为28～30 mm，可使预测准确性最佳。鉴于我国国情及卫生经济学原则，将24周CL≤25 mm作为在高风险孕妇中的评估指标，不对早产低风险者进行常规CL筛查。尚无预测双胎早产风险的确切指标。
Conde-Agudelo等所指出阴超动态CL及宫颈管漏斗改变均不能增加预测准确性。
2.3 胎儿纤维连接蛋白（fFN）及其他
曾用22周后宫颈阴道黏液内检测到fFN>50 μg/L，提示自发性早产，但因其预测7～14 d内分娩阳性预测值低（<20%）且易受外界因素（羊水量、阴道流血）等影响，我国最新早产相关指南已不推荐用该方法预测早产。最近Abbott等提出改变fFN截断值，以10、200 μg/L为上、下限提高甄别早产高风险孕妇准确性，尚待进一步证据积累。
因基因蛋白技术发展，用体液筛查早产成为可能，如检测羊水中IL-6 、IL-8、IL-16，唾液中孕酮，血液中尿皮素，宫颈阴道黏液中高磷酸化胰岛素样生长因子。但现尚未应用于临床。
3、早产的预防
分为一级预防（降低人群风险）、二级预防（甄别高风险个体和治疗）。前者主要是孕前知识普及，防治胎膜早破，做好围产期保健以预防营养不良、贫血等；后者是针对有既往早产史或宫颈过短的孕妇，进行干预处理。下面针对二级预防方法逐一介绍。
3.1 宫颈环扎
宫颈环扎可使34周前早产率降低30%。我国最新早产诊疗指南及ACOG推荐适应证：（1）有宫颈机能不全导致的孕中期妊娠丢失病史，孕12～14周行预防性环扎。（2）34周前早产史，此次单胎妊娠24周超声测量CL≤25 mm，无环扎禁忌证行应急环扎术。但宫颈环扎对多胎妊娠无效，反而增加风险。最新研究证明有宫颈环扎史者，再次妊娠只需定期测量CL，无需预防性环扎；环扎后预防用吲哚美辛或抗生素可延长孕周，但不能改善结局。
3.2 特殊类型孕酮
孕酮能使有早产高风险的单胎妊娠早产率降低22%、围产儿死亡率降低42%，但在多胎妊娠中无效甚至有害。特殊类型孕酮包括：（1）17-α羟己酸孕酮酯：不论宫颈长短，有晚期自然流产或早产史无症状孕妇肌注。（2）阴道用微粒化孕酮胶囊或凝胶：有早产史、24周测阴超CL≤25 mm，胶囊200 mg/d、凝胶90 mg/d给药至34周；无早产史、24周测阴超CL<20 mm，上述剂量给药至36周。但有最新证明17-α羟己酸孕酮酯不能延长伴宫颈缩短孕妇的孕周，尚需循证证据支持。
3.3 其他证据不足措施
如镇静、休息；子宫托；ω-3；筛查B族溶血性链球菌；口服阿司匹林等。
4、早产的诊断
按照《早产临床诊断与治疗指南（2014）》：（1）早产临产：妊娠满28～37周，出现规律宫缩（每20 min 4次或每60 min 8次），同时宫颈管进行性缩短（宫颈缩短≥80%），伴有宫口扩张。（2）先兆早产: 妊娠满28～37周，孕妇虽有上述规律宫缩但宫颈尚未扩张，经阴道超声测量CL≤20 mm者。
5、早产的治疗
主要原则：延长孕周、促胎肺成熟、降低早产儿患病率及病死率。
5.1 抑制宫缩
以期延缓分娩时间、为促胎肺成熟及孕产妇转运提供可能。先兆早产孕妇7 d内分娩者低于10%，而宫缩抑制剂多在48 h后起效，故只在阴超监测CL<20 mm、延长妊娠至48 h后有益、妊娠不超过34周才考虑应用，且持续不超过48 h。主要药物种类：（1）β2肾上腺素能受体激动剂：利托君。疗效明显，因同时兴奋β1受体易导致心血管不良反应。（2）前列腺素抑制剂：吲哚美辛。疗效相当或优于与β2肾上腺素受体激动剂，但可通过胎盘引起胎儿动脉导管提前关闭、肾功能受损、羊水过少，需密切监测羊水量、胎儿动脉导管宽度。（3）钙通道阻断剂：硝苯地平。疗效优于β2 肾上腺素受体激动剂，使用中密切监测孕妇的心率和血压变化。以上3种为ACOG推荐一线用药。（4）缩宫素受体抑制剂：阿托西班。疗效优于硝苯地平，靶向性好、副反应小，是英国皇家妇产科医师学院（RCOG）推荐的首选药，但价格昂贵。各类宫缩抑制剂具体用法参见《早产临床诊断与治疗指南（2014）》。
5.2 改善围产儿结局
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（1）硫酸镁：可降低早产儿发生脑瘫的风险（RR 0.71，95%CI 0.55～0.91），但并未证明可以延长孕周。指南推荐32周前有早产风险的孕妇常规应用硫酸镁保护胎儿神经系统。32周前的早产临产，宫口扩张后用药，负荷剂量4.0 g静脉点滴，30 min滴完，后以1 g/h维持至分娩，持续不超过48 h。（2）糖皮质激素：可以显著降低围产儿RDS、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎的发生。孕24～34周，且可能在1周内分娩者，给予单疗程糖皮质激素；单次给药后34周前发生早产风险仍高的，需要再次应用，但规律或多次应用不推荐。常用地塞米松（6 mg 肌内注射，12 h重复1次，共4次）、倍他米松（12 mg 肌内注射，24 h 重复1 次，共2 次）。
5.3 个体化抗感染
只用于有胎膜早破及下生殖道B族溶血性链球菌感染的早产高危孕妇。按照我国指南，未足月胎膜早破抗感染标准化方案为：氨苄西林+红霉素静滴48 h后，口服阿莫西林+肠溶红霉素连续5 d，且需个体化用药。
5.4 积极处理妊娠合并症
对重度子痫前期、产前出血等，及时、有效的采取措施进行干预治疗。
5.5 终止妊娠
我国定义胎龄>28周才为有生机儿，基于母胎并发症及新生儿救治水平，极早产儿产前需转运至高医疗水平医院，进行多学科管理。当期待治疗延长孕周风险高于早产并发症风险时，需综合评估后选择终止妊娠时机及方式。
综上，胎盘作为母胎交互作用的载体，在多因素多机制导致的早产发病过程中的作用不容忽视。随着围产医学发展，早产儿存活率不断提高，正值二胎政策全面开放，如何在提高存活率的基础上，通过多学科合作，识别高危孕产妇、减少早产的发生、进一步改善围产期结局至关重要。
参考文献 略
