根治性膀胱全切术是目前治疗肌层侵袭性膀胱癌和高危进展性膀胱癌的标准外科治疗方法，术中进行输尿管切缘冰冻活检理 论上能使外科医生获得阴性的切缘进行输尿管和肠道的吻合。但术中冰冻活检能否防止术后上尿路肿瘤的复发一直存在争议。在根治性膀胱全切术时输尿管切缘残端 是否需要常规进行常规冰冻活检需要从以下几个方面考虑：①膀胱癌术后上尿路肿瘤的发生概率；②冰冻活检的准确率；③同为尿路上皮肿瘤，膀胱癌与上尿路癌仍然存在着生物学行为的差异；④常规冰冻活检能否预测和减低上尿路的复发率以及能否改善患者生存；⑤膀胱全切术后上尿路复发的高危因素有哪些。
膀胱癌术后上尿路癌的发生率低
世界范围内膀胱全切术后上尿路尿路上皮肿瘤的发生率为0．75％～6．4％；由于在膀胱癌明确诊断后，基于尿路上皮肿瘤多中心发生特点和理论，多数中心均 会在术前对上尿路进行全面评估，因而在行根治性膀胱全切除术时同时合并上尿路病变的发生率要低于上述复发率。其中DALBAGNI的大样本(1330例) 报告上尿路复发率为6％，而输尿管肠道吻合口的复发率仅为1％。FRANK(MayoClinic)(1 397例)报告的上尿路复发率为4．9％，而吻合口的复发率仅为0．9％。
1冰冻活检的准确率
STAIN回顾性分析了1069例行根治性膀胱癌(尿路上皮癌)术后随访10年的上尿路复发情况，其中1012例冰冻活检提示57例阳性(5％)，最终 1044例石蜡切片仅25例为阳性(2％)。STUDER在805例根治性膀胱全切患者中发现39例输尿管切缘冰冻切片中提示尿路上皮癌和原位癌，而最终 的石蜡切片提示仅有29例为阳性。与上述结果相反，GAKISLIL却在218例患者425份样本中冰冻活检发现17份样本阳性，而最终石蜡切片为23份 阳性；在17份首次切缘阳性的患者，尽管进行多次再切除，仍然有高达10例不能获得阴性切缘。DALBAGNI在1330例患者2 579份输尿管切缘样本中冰冻活检阳性为112份，而石蜡切片阳性为152份。上述大样本病例报告提示冰冻切片存在着较大比例的假阳性和假阴性的结果。这 类变异的原因源于病理科医师的技术判断和诊断标准的差异。因此术中冰冻活检的特异性和敏感性均存在很大的变异。
2上尿路和膀胱尿路上皮肿瘤生物学行为仍存在差异
虽然上尿路和膀胱黏膜均为尿路上皮，两类尿路上皮癌具有同样的致癌环境和高异质性高复发性的生物学行为，但也存在着生物学行为的差异，上尿路肿瘤仅占所有 尿路上皮癌的5％～10％，上尿路上皮癌50％为肌层侵袭性肿瘤，而膀胱癌80％为非肌层侵袭肿瘤。同样，上尿路和膀胱尿路上皮癌具有很多共同的基因组和 染色体畸变的肿瘤遗传学特征，但他们之间存在着关键原癌基因改变的差异。在膀胱癌中，90％的低级别非侵袭性的乳头状癌存在成纤维生长因子受体 3(fibroblast growth factor receptor，FGFR3)的突变和络氨酸受体／Ras分子途径的激活；而高级别肿瘤、原位癌和肌层侵袭性肿瘤的则以P53和RB的改变为主。在上尿 路尿路上皮癌中，除了具有膀胱非侵袭性肿瘤的分子途径改变外(FGFR3)，现有的证据表明DNA错配修复(mismatch repair，MMR)功能的丧失可能是原癌基因突变和功能改变的重要始动因素，并通过激活P13K／AKT／mTOR在上尿路尿路肿瘤的发展中起关键作 用。这种肿瘤分子遗传学的差异可能是生物学行为差异的重要基础。
术中冰冻活检并不能降低上尿路的总复发率和改善总生存率
术中冰冻活检对于判断切缘是否有肿瘤累及从而进行顺序切缘活检，直至切缘阴性再进行尿流改道的外科吻合，在降低吻合口复发有显著作用，但是大量文献分析提 示吻合口复发率远低于上尿路其他部位的复发。除了吻合部位，术中常规冰冻活检并不能降低上尿路的总复发率。Frank回顾性分析了1397例非转移性的膀 胱尿路上皮肿瘤患者进行膀胱全切后的术中切缘冰冻活检和上尿路的复发率，其中178例患者为首次切缘阳性，再次切除阳性切缘冰冻活检最终切缘阴性患者 147例。Logistic回归分析表明：虽然首次切缘阳性患者的上尿路复发风险显著高于阴性患者，但切除阳性切缘转为切缘阴性的患者并未降低上尿路复发 风险。而且在切缘阳性的患者，仅有一半的患者发生吻合口复发。更重要的是最终切缘阳性与所有切缘阴性两组患者的肿瘤特异性生存率和总生存率没有差异。此 外，膀胱全切患者多为肌层侵袭性或高危进展性的肿瘤，术后肿瘤的复发和转移率远高于上尿路的复发率，因而冰冻活检所能预测和改变膀胱全切术后的肿瘤总复发 和转移率的影响十分有限，并不能改变膀胱癌的总生存率。
膀胱全切术后上尿路复发的危险因素
STUDER分析了805例根治性膀胱全切患者术后上尿路的总复发率为3．9％，在755例冰冻活检阴性的患者术后上尿路的复发率为2．9％，输尿管吻合 口复发的发生率仅为0．3％(2／805)，在吻合口复发的2例患者中，其中1例术中冰冻活检阴性，1例为原位癌，但在首次冰冻活检为原位癌的患者中上尿 路的复发率高达16．7％，而且80％患者合并有膀胱原位癌的证据，提示膀胱原位癌可能是膀胱全切术后上尿路的高危因素。Stain分析了1069例根治 性膀胱全切术后10年随访的上尿路复发的结果，多因素回归分析发现尿道复发是上尿路复发的独立预测危因素。HAUTMANN分析了1420例膀胱全切患者 5年、10年和15年的上尿路复发率分别为2．4％、3．9％和5．9％。与上尿路复发相关的危险因素为：①膀胱原位癌病史；②膀胱癌复发病史；③非肌层 侵袭性膀胱癌进行膀胱全切术后；④膀胱全切术标本提示有输尿管残端侵犯。在没有上述任何危险因素的患者中，15年的上尿路复发率仅为0．8％；有1～2个 危险因素的复发率为8．4％；当有3～4个危险因素时，复发率增至13．5％。最近的一项大型(13 185例)Meta分析表明膀胱癌病理分级和上尿路复发关系密切，G1患者在膀胱全切术后上尿路复发的风险是G2患者的8倍，是G3患者的10倍。其他的 危险因素为原位癌、多发性肿瘤、表浅肿瘤、远端输尿管切缘阳性、盆腔淋巴结阴性。
综上所述，膀胱全切术后上尿路复发在所有肿瘤复发中为小概率事件，而吻合口复发在所有上尿路复发中又为低频事件，虽然冰冻活检存在着假阳性和假阴性的结 果，冰冻活检阳性进行连续切除输尿管直至切缘阴性能降低吻合口的复发率，但是基于上尿路有别于膀胱尿路上皮癌生物学特性的差异，冰冻活检的结果并不能有效 预测上尿路的复发，也不能改善膀胱全切患者肿瘤特异性生存和总生存率。在膀胱癌术后上尿路复发的诸多危险因素中，基于尿路上皮肿瘤多生发中心学说，膀胱癌 病理学特征(生物学行为)仍然是最主要的危险因素。因此笔者认为膀胱全切患者“不需要”常规进行术中输尿管残端冰冻活检。而对于具有上尿路复发的高危因素 的患者进行重点的随访和监测，可能是早期诊断上尿路复发而获得及时有效的外科治疗从而最终提高肿瘤特异生存的重要策略。
