肝肉芽肿病的病因很多，最主要的是感染性疾病。细菌感染(如结核和其他分枝杆菌感染，布鲁菌病，土拉菌病，放线菌病)，真菌感染(如组织胞浆菌病，隐球菌病，芽生菌病)，寄生虫感染(如血吸虫病---全世界范围内肉芽肿病的最主要病因，弓形虫病，内脏幼虫移行症)。病毒感染(如传染性单核细胞增多症，巨细胞病毒)较少见，以及其他感染如立克次体病(Q热)，梅毒。
结节病是最重要的非感染性病因。大约有2/3的结节病患者肝脏受累，并有时是主要的临床表现。很多药物(如奎尼丁，磺胺，别嘌呤醇，保泰松)都可引起结节病。此外，肝肉芽肿病也可见于风湿性多肌痛，胶原性疾病；没有淋巴瘤形态改变的霍奇金病以及其他全身性疾病的患者。
在原发性肝脏疾病患者中，发生肝脏肉芽肿病的病例相对少见，其中只有原发性胆汁性肝硬化是最重要的原因。这种病例，尤其病程早期，其门脉周围的肉芽肿很典型，且通常合并有其他的组织学改变。此外，在各种其他肝病患者偶尔也可发现少量的肉芽肿，而且常常是因脂肪小滴所致，故称脂肪肉芽肿。这种肉芽肿没有临床意义。
在许多病例可能找不到确切的病因，但少数患者有反复发热，肌痛，疲劳和其他全身性症状，而且常持续多年间断发生。这种特发性肉芽肿性肝炎是一种特殊的疾病还是结节病的一种变异型尚有争论。
