【一般情况】
男，42岁。
【主诉及现病史】
因"发热伴乏力"于2014年7月中下旬至外院就诊。查血常规示WBC 8.53×109/L，Hb 51 g/L，PLT 25×109/L，血生化示TBil 59.2 μmol/L，DBil 15.8 μmol/L，间接胆红素(IBil)38.6 μmol/L，乳酸脱氢酶(LDH)1 169 U/L；直接抗人球蛋白试验(Coombs试验)阳性，间接Coombs试验阴性；骨髓象：增生明显活跃，红系占79.2%，红系比例明显增高；全片可见巨核细胞115个，分类50个，其中颗粒型43个，产板型4个，裸核3个，血小板少见。考虑为Evans综合征，上呼吸道感染，予以地塞米松、口服达那唑治疗，效果差。于2014年8月1日至我院治疗。
【既往史】
既往患慢性乙型肝炎12年，诊断为2型糖尿病半个月余，予短效联合长效胰岛素治疗中。
【家族史】
无特殊。
【体格检查】
体温37.8℃，动脉血氧饱和度(SaO2) 92%，重度贫血貌，全身皮肤黏膜及巩膜重度黄染，双肺呼吸音略粗，肺底可闻及湿??簦?穆?08次/min，律齐，腹软，无压痛、反跳痛及腹肌紧张，肝脏肋下可触及(距右肋缘3 cm)，脾肋下未触及，双下肢无水肿。
【实验室检查】
血常规示WBC 18.45×109/L，Hb 42 g/L，PLT 10×109/L，网织红细胞435.6×109/L；血生化示TBil 69.2 μmol/L，DBil 16.1 μmol/L，IBil 53.1 μmol/L，LDH 1 369 U/L，ALT 15 U/L，AST 24 U/L；直接、间接Coombs试验均阳性；嗜水气单胞菌溶素变异体(Flare)检测阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)克隆阴性；抗血小板抗体IgG(PA-IgG)、IgM均正常；叶酸偏低，维生素B12、铁蛋白正常；抗核抗体、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物，可提取核抗原(ENA)抗体谱均阴性；游离T3 1.89 pmol/L，游离T4 14.45 pmol/L，促甲状腺素(TSH) 0.48 mIU/L，甲状腺球蛋白0.267 μg/L，抗甲状腺球蛋白130.4 IU/ml，抗甲状腺过氧化物酶抗体51.73 IU/ml；尿常规示潜血(＋＋)，胆红素(＋)；HBV DNA定量阴性；EB病毒、巨细胞病毒均阴性。骨髓象：增生极度活跃，红系占82.4%，粒红比为0.16∶1，以中、晚幼红细胞为主；全片可见巨核细胞约400个，分类25个，其中幼稚型1个，颗粒型24个，血小板散在可见。染色体核型分析：46，XY[20]。胸部CT：右肺下叶散在斑片状影。
【临床诊断】
Evans综合征，上呼吸道感染，慢性乙型肝炎，2型糖尿病。
【诊疗经过】
入院后予以地塞米松针剂(20 mg/d，6 d)，丙种球蛋白针剂(17.5 g/d，7 d)，同时口服达那唑(0.1 g/次，3次/d)、叶酸(5 mg/次，3次/d)、左旋甲状腺素钠(50 μg/d)、恩替卡韦(0.5 mg/d)及抗感染等对症治疗，并根据需要输注血制品。治疗期间溶血未得到明显控制，且PLT进行性下降。2014年8月8日患者出现高热伴咳嗽、胸闷症状。体检：SaO2 88%，中度贫血貌，双肺可闻及散在哮鸣音，肺底可闻及散在湿??簟Ｐ夭?T：双肺中叶可见散在斑片状影。血常规示WBC 6.77×109/L，Hb 60 g/L，PLT 9×109/L；血生化示TBil 55.2 μmol/L，DBil 10.1 μmol/L，IBil 41.5 μmol/L，LDH 1 000 U/L，ALT 10 U/L，AST 20 U/L。考虑存在肺部炎症，停用地塞米松，予以抗细菌联合抗真菌治疗。告知家属进一步治疗方案，患者拒绝行免疫抑制剂及脾切除术治疗，遂加用促血小板生成素(TPO)15 000 U/d，皮下注射。2014年8月15日(TPO治疗第8天)，血常规示WBC 7.11×109/L，Hb 62 g/L，PLT 21×109/L；血生化示TBil 50.8 μmol/L，DBil 14.1 μmol/L，IBil 31 μmol/L，LDH 900 U/L，ALT 15 U/L，AST 20 U/L。患者输注血小板的频次明显减少且肺部感染症状减轻，联合予以利妥昔单抗针剂(200 mg/次，每周1次，共5次)，其后逐渐脱离输注血小板，但仍需间断输注洗涤红细胞。2014年8月22日(TPO治疗第14天)，血常规示WBC 5.58×109/L，Hb 76 g/L，PLT 45×109/L；血生化示TBil 35.2 μmol/L，DBil 9.1 μmol/L，IBil 20 μmol/L，LDH 750 U/L，ALT 8 U/L，AST 25 U/L。脱离输注洗涤红细胞，Hb及PLT逐渐升高，TBil、DBil、IBil、LDH进行性下降。2014年8月29日血常规示WBC 4.97×109/L，Hb 83 g/L，PLT 68×109/L；溶血现象消失(直接、间接Coombs试验均阴性)。2014年9月20日WBC 5.33×109/L，Hb 99 g/L，PLT 106×109/L；血生化TBil 6.3 μmol/L，DBil 5.0 μmol/L，IBil 3.6 μmol/L，LDH 165 U/L，ALT 15 U/L，AST 10 U/L。2014年10月19日WBC 4.48×109/L，Hb 148 g/L，PLT 228×109/L。目前患者病情稳定。
【讨论】
Evans综合征症状重，病死率高，治疗以尽快控制溶血及提升血小板为目标，临床以先后或同时发生免疫性血小板减少症(ITP)和自身免疫性溶血性贫血(AIHA)为表现，发病原因不清，可能与B淋巴细胞产生自身抗体介导血小板及红细胞过度破坏及无效生成有关。
目前，Evans综合征的一线治疗首选糖皮质激素(简称激素)单药或联合丙种球蛋白，无效或复发患者选用二线治疗(环孢素、霉酚酸酯、长春新碱、达那唑及脾切除术)，中和抗红细胞抗体，减少血细胞破坏，促进骨髓造血。然而激素、免疫抑制剂和脾切除术在应用中均存在不良反应，且存在减量、停药、急性感染及术后复发率高的难题；研究显示激素治疗AIHA和Evans综合征缓解后再次复发率高达80%，且与抗体类型、效价、感染频次及治疗方案有关，加用免疫抑制剂后可提高治愈率，但仍有40%左右患者无效或复发。因此，对传统治疗方案不耐受及疗效差的患者缺乏明确方案。如何围绕发病机制选择一种副作用小且患者可耐受的有效方案非常关键，国外报道单用利妥昔单抗及TPO对难治性ITP、AIHA及Evans综合征安全有效。
利妥昔单抗为抗CD20单克隆抗体，与B淋巴细胞表面CD20结合，通过补体介导细胞毒作用，抑制B细胞增殖，促使其凋亡；此外，利妥昔单抗可与单核巨噬细胞表达的Fcγ受体效应细胞结合，减少效应细胞所致红细胞破坏。多项研究从不同角度证实利妥昔单抗在ITP及Evans综合征治疗中安全有效。Bader-Meunier等报道，利用利妥昔单抗治疗17例Evans综合征患儿，64.7%获得持续性缓解，且未见明显副作用。Kashif等也证实利妥昔单抗在常规治疗无效或复发难治性Evans综合征中可取得良好的疗效。同时，脾切除术作为常规治疗复发难治Evans综合征二线治疗的首选方案，随着利妥昔单抗的应用而逐渐较少采用。但仍有部分患者存在利妥昔单抗治疗反应慢及持续缓解期短而再次复发。
Evans综合征中ITP的发生与血小板破坏过多及无效生成相关。无论是一线治疗、免疫抑制剂、脾脏切除术还是利妥昔单抗均通过降低血小板破坏达到疗效；而TPO受体激动剂则是通过刺激血小板生成达到疗效，TPO与血小板表面特异性受体Mpl结合，促进巨核系祖细胞增殖、分化及成熟。目前，TPO生物制剂及受体激动剂已广泛应用于临床，并在免疫相关性、移植物抗宿主病、骨髓纤维化、肝脏疾病、急慢性白血病、Evans综合征所致血小板减少治疗中取得疗效。同时，TPO受体激动剂已由第1代的聚乙二醇化重组人巨核细胞生长发育因子(PEG-rhMGDF)和重组人TPO(rhTPO)发展到第2代罗米司亭(Romiplostin)和伊屈泼帕(Eltrombopag)，并在成人难治性ITP的Ⅲ期临床试验中证实其有效性及安全性。美国血液学会(ASH)2011年ITP治疗指南中已将促血小板生成素受体激动剂(TRA)用于成人难治性ITP的二线治疗，但关于应用TPO治疗难治性Evans综合征的疗效及安全性的报道并不多见。Gonzalez-Nieto等应用罗米司亭成功治疗1例经常规治疗及利妥昔单抗方案治疗无效的难治性Evans综合征；Ruiz-Arguelles等应用罗米司亭、伊屈泼帕联合激素成功治疗1例常规治疗及利妥昔单抗方案治疗无效的难治性Evans综合征。
本例患者发病初期即出现较为严重的AIHA及血小板进行性减少，予以激素联合丙种球蛋白治疗10余天后溶血及血小板减少无明显改善，随后予以rhTPO联合小剂量利妥昔单抗方案，血小板减少及溶血现象逐步得到改善，血象逐渐恢复。尽管TPO及利妥昔单抗在常规治疗无效后的治疗中起到重要作用，但仍不能否定前期治疗在整体治疗中的作用。对该患者诊治过程的动态观察也表明，减低破坏及促进生成药物的联合、综合治疗对Evans综合征至关重要，同时也应关注治疗副作用及鉴别是否存在其他自身免疫病。
