人生百年总有一死。据世界卫生组织统计，心血管病和癌症是导致全球死亡的两大杀手。2012年，全球每10名死者中就有3名是死于心血管疾病。癌症造成的死亡仅次于心血管病。但是，癌症到了六七十岁之后致死率会逐渐下降，而心血管病的死亡率却是随着年龄的增长而上升［1］。这是因为血管硬化是个缓慢而不可逆的过程，胆固醇（题图血管中的黄色斑块）在血管内壁堆积使动脉逐渐硬化，血流量越来越低。由此引起心脑肾等重要脏器供血不足，导致心肌梗死、中风和高血压等情况的发生。因此，预防和减缓动脉硬化是改善老龄人口健康和生活质量的重要一环。
1、发现心血管疾病关联基因ASGR1
2016年5月18日，《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）刊登的一篇文章发现，冰岛和周围国家中一小部分人中存在一种基因的变化，竟能将心血管病的发病率降低34%［2］。以这个基因的功能为线索，人类很可能找到一种减少心血管病的新手段，不但能使老年人晚年更健康，也会大幅度减少社会花费在治疗与护理心血管病人的负担。
文章的作者首先做了2636位冰岛居民的全基因测序，并将发现的各种突变放进39.8万冰岛人的基因库中进行分析。结果他们发现冰岛人中有一小部分人携带一种基因突变，他们身上的 ASGR1基因短了一节，大约少了12个碱基。携带这种基因突变的人血液中的“非高密度脂蛋白胆固醇”水平明显低于普通人，使得发生心血管病的危险也大大降低。
那么，这个ASGR1基因与心血管病有啥关系呢？
我们先回顾一下血脂和心血管病的关联。过去几十年研究的主流观点认为，血液中的胆固醇是心血管疾病的罪魁祸首。胆固醇由肝细胞合成，在血液中通过几种蛋白运送到全身。这几种蛋白的含量与胆固醇在血管壁上沉积的速度高度相关，其基本规律是：血液中高密度脂蛋白(HDL)多就会降低血管硬化的风险，反之低密度脂蛋白（LDL）多就会增加危险。有点绕嘴不好记，可以总结成“高的要高，低的要低”，也就是说，健康的高标准是高密度脂蛋白含量高一些，而低密度脂蛋白含量低一点。严格来讲，低密度脂蛋白也有几种，但统称为“非高密度脂蛋白”。也有人把高密度脂蛋白叫“好胆固醇”，非高密度脂蛋白叫“坏胆固醇”。大量研究证明，当血液里非高密度脂蛋白高时，胆固醇会结合在血管壁上，造成硬化。因此当前应对血管硬化的主要策略是降低血中胆固醇和“坏胆固醇”含量。
这一研究由美国安进公司的DeCODE Genetics团队完成。在《自然》（Nature）新闻的报道中［3］，该团队的Kari Steffánson说，这一研究提示，在保护心血管方面除了研究血脂代谢还有未知的金矿。
需要注意的是，ASGR1基因并不是传统的胆固醇脂蛋白代谢通路的成员，因此它为什么会和非高密度脂蛋白水平低存在相关性目前还根本不知道。这篇文章刚出来，是否突破了几十年来聚焦血脂代谢的研究定势还不清楚，但是它发现了基因与保护效益之间的明确关联。
抓住了遗传线索，研究机制自然就容易多了。《自然》新闻评论说，这篇文章的研究过程有点像当年发现PCSK9基因突变并引起一个新药开发的路子。
2003年法国一个研究组发现了PCSK9基因，这基因也是编码一个蛋白分子，参与低密度脂蛋白的代谢［4］。低密度脂蛋白主要被肝脏清除，首先需要肝脏细胞膜上的低密度脂蛋白 “受体”的帮助。这里“受体”是指一个蛋白分子呈链状跨过细胞膜，膜外的链子可以识别血液中到低密度脂蛋白，识别以后二者拉手拥抱，然后将后者拉近肝细胞并消灭。这种识别—结合—吞噬某种物质的过程在生命过程中非常普遍，识别某物质的蛋白分子通常叫这物质的“受体”。没有受体介导的吞噬，我们的身体内会很快垃圾成山。肝细胞上低密度脂蛋白受体的数量与活跃程度对降低血中坏胆固醇是非常重要的。而这个PCSK9是负责降解低密度脂蛋白受体的限速酶。根据这一线索，研究人员开发出了PCSK9的抑制剂，用这个抑制剂就能降低血液中的坏胆固醇。
上面说得比较抽象，打个比方：低密度脂蛋白好比是“坏蛋”，肝细胞这个“警察局”负责抓捕坏蛋。识别坏蛋需要“朝阳群众”，就是低密度脂蛋白的受体。而限速酶PCSK9的作用则像是“街道干部”。“限速”的意思是是根据情况调整朝阳群众的上岗数量。我们可以用化学方法来专门干预某一种蛋白。这个“PCSK9单抗抑制剂”就是一种化学药品，专门抑制PCSK9这个“街道干部”的能力。对抑制的抑制等于提倡。PCSK9活动低了，上岗的朝阳群众就多了，血里的坏蛋也就减少了。
2、基因解密生命过程
如此说来，身体中的生命过程像是下一盘很大的棋，成千上万个生化过程互相节制，保持各种平衡。往往是虽然知道哪里不对，却无从下手。反之一个看起来无关的分子，却能起非常关键的作用。这篇文章发现的ASGR1就是这么个关键的分子。它的突变带来了惊人的益处。利用了解基因来开发药物就是看似盲目却很有效的手段。
举例而言，比如先观察哪一种长寿老人有什么特殊的基因变化，然后寻找哪些基因变化与长寿有显著关系。说白了，就是用基因测序提供情报，让我们从成千上万错综复杂的蛋白分子中找到一个关键的分子， 针对某个专一的蛋白分子开发一种特异的化学药物，特异地干预某一个生理过程。当年的PCSK9 和今天的ASGR1都是顺着这个路子来的。
虽然冰岛基因研究沿着这个思路，但其作用在什么生理过程还完全不知道。ASGR1蛋白的作用是识别血液中异常的糖蛋白。糖蛋白的作用是细胞之间的识别，可能与炎症，自体免疫和凝血有关。冰岛发现的基因变化是ASGR1基因的变异，中间缺少了12个遗传密码。按这个遗传蓝图制造出来的ASGR1蛋白链短了一节，就会失去作用，没想到一个环节上的缺失却在另一个过程中引起了好效果，使坏胆固醇降低了。
3、心血管药物潜在的新靶点
在《自然》新闻的报道中，哥本哈根大学心脏病专家Anne Tybj?rg-Hansen说，这一发现也许能提供预防心血管病的一种新药物靶点，开出一片新的天地，但耶鲁大学心脏病学者Harlan Krumholz却认为，现在就下这种结论过于乐观，目前的资料还不足够确定心血管病与非高密度脂蛋白胆固醇以外的风险因素有关。根据以往对ASGR1的了解，它在介导炎症方面也许有作用。几十年来很多研究者认为，血管内局部炎症反应会加剧坏胆固醇在血管内壁的沉积。这方面已经有大量的工作，但至今仍没有被最后确定。
目前预防心血管病主打的药物是他汀（statins）类，其原理是通过抑制肝脏中的胆固醇合成过程的一个关键的蛋白分子，掐住胆固醇合成的脖子，合成减少，血中胆固醇会自然就下降，同时也使坏胆固醇略有下降。他汀的预防效果非常明显，估计能让高危人群的心血管病发病率降低60%，脑血管中风降低17%［5］。
2012年他汀专利到期，使得药物变得非常便宜，应用更广泛。美国国家健康与卓越临床研究所(NICE)甚至推荐所有高危人群（如糖尿病患者和血中低密度脂蛋白超过190毫克／百毫升的健康成人）服用他汀。
他汀类和作用于其他通路的降血脂药合用会产生更好的效果（1+1>2）。随着PCSK9和新药物逐渐上市，心血管病这个危害人类健康的首恶或将一步一步被关进笼子。
去年，美国FDA已经批准PCSK9单抗抑制剂用于临床，估计其市场价值将超过数百亿美元，成为下一代降血脂药物的明星。也许在不久的将来，以冰岛基因为线索的ASGR蛋白抑制剂会为老龄社会带来新的曙光，节约大量的社会医疗资源。
