例1，女，57岁，因"颈部右侧无痛性淋巴结肿大3个月余"于2005年2月入我院。入院查体：轻度贫血貌，颈部右侧可触及多枚肿大淋巴结，质韧、蚕豆大小、活动度可、触之无压痛，余未见明显异常。血常规：WBC 5.8×109/L, HGB 102 g/L，PLT 195×109/L。颈部右侧淋巴结活检：非霍奇金淋巴瘤(NHL)，小B细胞性；免疫组化：CD20(+)、CD79a(+)、CD3(-)、CD5(-)、CD10(-)、CD23(-)、CyclinD1(-)、CD34(-)、Ki67阳性率约20%。骨髓穿刺及染色体检查均未见异常。诊断：NHL，小B细胞性，ⅡA期(侵及颈部右侧及颌下)。2005年3月始给予R-CHOPE方案(利妥昔单抗＋环磷酰胺+阿霉素＋长春新碱＋泼尼松＋依托泊苷)化疗2个周期。2015年5月返院复查，血常规：WBC 19.1 × 109/L，HGB 77 g/L，PLT 84×109/L。未触及肿大淋巴结。骨髓象：增生明显活跃，原始粒细胞占0.255。染色体核型分析：46, XX, del(13) (q12)[3]/46, XX [7]。诊断：NHL合并急性髓系白血病(AML) M2a。给予HAA方案(高三尖杉酯碱＋阿克拉霉素+阿糖胞苷)诱导缓解治疗达完全缓解(CR)后，续以中剂量阿糖胞苷巩固治疗。2005年11月患者出现发热、胸骨压痛，WBC进行性升高，WBC 30.7×109/L，HGB 65 g/L，PLT 36× 109/L，骨髓象：增生极度活跃，原始粒细胞占0.715，合并重症肺部感染，放弃治疗自动出院后死亡。
例2，女，40岁，因"发热伴颈部右侧无痛性淋巴结肿大2个月余"于2007年10月入我院。入院查体：体温37.8 ℃，颈部右侧可触及肿大淋巴结，质韧、活动度可、触之无压痛，体重减轻5 kg，余未见明显异常。血常规：WBC 16.2×109/L，HGB 115 g/L，PLT 133×109/L。颈部右侧淋巴结活检：NHL，小B细胞性；免疫组化：CD20(+)、CD79a(+)、CD3(-)、CD5(+)、CD45RO(±)、CD10(-)、Mum-1(-)、Bcl-6(-)、MPO(-)、Ki67阳性率>50%。骨髓穿刺、流式细胞学及染色体检查均未见异常。诊断：NHL，小B细胞性，ⅠB期(侵及颈部右侧)。2007年11月起给予CHOP方案(环磷酰胺＋阿霉素+长春新碱＋泼尼松)化疗2个周期。2008年1月返院复查，淋巴结部分缩小，血常规：WBC 57.7×109/L ，HGB 96 g/L，PLT 309×109/L。骨髓象：增生极度活跃，粒红比为8.8∶1，粒系比例增高，以中幼及以下阶段细胞为主，胞质颗粒增多增粗；嗜酸粒细胞增多。染色体核型分析：46, XX, t(9;22)(q34; q11.2)[10]。融合基因BCR-ABL210阳性。诊断：NHL合并慢性髓性白血病。2008年2月起给予异环磷酰胺＋阿糖胞苷＋依托泊苷化疗2个周期，同时予伊马替尼治疗。2008年11月因发热、齿龈出血入院，血常规：WBC 289×109/L, HGB 62 g/L，PLT 13×109/L。骨髓象：增生极度活跃，原始幼稚淋巴细胞占0.520。流式细胞术：异常淋系表型细胞占有核细胞的67.4%，表达CD34、CD19、cCD79a、CD10、HLA-DR。患者放弃治疗自动出院，失访。
例3，女，58岁，因"颈部右侧及腋下淋巴结肿大4个月余"于2008年12月入我院，入院查体：颈部右侧及腋窝可触及多发肿大淋巴结，质韧、活动度可、触之轻度压痛，余未见明显异常。血常规：WBC 4.3×109/L ，HGB 110 g/L，PLT 95× 109/L。发射单光子计算机断层扫描(ECT)示：颈部双侧及右侧腋下多发葡萄糖高代谢区，提示肿瘤性病灶。颈部右侧淋巴结活检：霍奇金淋巴瘤(HL)，结节硬化型。免疫组化：CD20(-)、PAX5弱(+)、CD30(+)、CD15部分(+)、PLAP(-)、HCG(-)、CD43部分(＋)。骨髓穿刺及染色体核型检查均未见异常。诊断：HL，结节硬化型，ⅡA期(侵及颈部双侧及右侧腋下)"。2008年12月给予ABVD方案化疗1个周期，淋巴结部分缩小，化疗间歇期持续发热、咳嗽。2009年1月21日返院查血常规：WBC 2.3×109/L ，HGB 87 g/L ，PLT 63× 109/L。骨髓象：增生明显活跃，原始粒细胞占0.208。流式细胞术：异常髓系表型细胞占有核细胞的27.7%，表达CD34、CD117、cMPO、CD13、CD33、HLA-DR。融合基因：FLT3-ITD阳性。诊断：HL合并AML-M2a。于2009年2月给予CHG方案(阿糖胞苷＋高三尖杉酯碱＋G-CSF)化疗，未缓解，化疗后骨髓抑制期合并肺部感染，死亡。
讨论及文献复习
淋巴瘤与髓系白血病均为常见的血液系统恶性肿瘤，随着肿瘤早期诊断水平的提高以及患者长期存活率的升高，二者在同一患者并存的情况也愈发多见，多为继发性，即治疗相关性髓系白血病(t-ML)。而淋巴瘤与髓系白血病同时发生的情况极为罕见，病因尚不清楚，且临床症状相对隐匿，化疗反应性差，生存期短。本组3例患者中，淋巴瘤与髓系白血病的发生时间间隔较短，故不认为是t-ML，而考虑是SMPMN。多原发性恶性肿瘤(MPMN)是指同一器官、成对器官组织、同一系统不同部位以及不同系统的器官组织中同时或先后发生2个或2个以上各自独立的原发肿瘤，按照肿瘤的发生时间分为同时性(发生时间<6个月)和异时性(发生时间>6个月)。SMPMN较少见，约占10%，异时性MPMN较多见，约占90%[1]。
淋巴瘤同时合并髓系白血病属于SMPMN，目前病因尚不明确，国内外学者认为与下述因素有关：
(1)免疫识别功能减退。免疫缺陷或紊乱致使机体自身对突变细胞、白血病细胞的免疫识别、免疫监视作用减弱，不能有效地排除异常突变细胞，有利于白血病细胞的增殖；同时对病毒感染、辐射等致癌因素抵抗力下降，这是患者继发第二种恶性肿瘤的病理基础[2]。瑞典癌症登记网长达41年1 000万肿瘤患者的统计数据显示，使用免疫抑制剂、手术切除免疫器官或患有自身免疫病而导致免疫抑制或紊乱的肿瘤患者，罹患第二肿瘤的风险大大提高，并且免疫抑制程度越重，继发第二肿瘤的发生率越高，间隔的时间越短，预后越差[3]。
(2)遗传易感因素。癌基因的过度表达及抑癌基因的缺失和变异与MPMN的发生有高度相关性，还包括其他遗传因素。例如，p53蛋白能与DNA特异结合，在G1期检查DNA损伤点，监视基因组的完整性；目前有许多关于p53缺失而继发AML发生率升高的相关报道[4,5]。RUNX1/AML1点突变发生于造血干细胞水平，在白血病患者中十分常见，有报道发现，RUNX1等位基因点突变会导致家族性AML的易感倾向，并且其突变率与继发AML的发生呈正相关[6,7]。还有研究表明，60％的MPMN患者有谷胱甘肽S转移酶无效基因型的表达[8]。
(3)淋巴瘤与髓系白血病可能有共同病原体。人T淋巴细胞白血病病毒、HBV、HCV、HIV、EBV等均可同时诱发淋巴瘤与白血病。Tsukasaki等[9]认为人类T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型感染可能导致成人T淋巴细胞白血病和AML合并发生。于虹等[10]报道过3例急性非淋巴细胞白血病合并NHL，发病时均合并多种病原菌感染，并且Ⅲ~Ⅳ期的NHL患者伴HBV感染明显高于Ⅰ~Ⅱ期的患者。HBV可能感染骨髓来源的造血干细胞并发生基因与人染色体的整合，整合后细胞易受刺激而发生转化，如N-ras、c-myc等原癌基因过度表达，p53等抑癌基因突变，从而导致白血病发生。究竟病毒感染是致病因素之一，还是一种伴随感染，或是在病变某一阶段起主导作用，仍值得继续求证。
另外，淋巴瘤同时合并髓系白血病的情况，有一种假设认为，淋系和髓系是由共同的多能干／祖细胞沿两条不同的分化途径分化而来，二者同时发病，可能是由于同一存在缺陷的干细胞在分化过程中发生系别转换[11]。约17％的髓系肉瘤可同时伴发慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤，早在1995年，Wetzler等[12]将1例慢性淋巴细胞白血病伴发髓系肉瘤患者的骨髓液与髓外肿块分别送检染色体核型分析，二者均检测到相同的+12三体核型改变，并由此提出系别转换(克隆转换)的概念。有研究发现，淋巴瘤与髓系白血病两种不同表型的肿瘤存在相同的克隆性免疫球蛋白基因重排及序列改变，转录因子PU.1及CCAAT／增强子结合蛋白(C/EBP)的过表达会促使淋髓两系的互相转化，MLL+、CEBPα改变及CD2强表达可能与淋系向髓系的分化相关[13,14]。
本组3例患者均为中老年女性(57、40、58岁)，均在短期内合并髓系白血病(距开始辅助治疗时间分别为3、4、2个月)，治疗过程中出现不明原因的发热、乏力、血象异常等情况，且3例均伴有遗传学异常。根据现有的临床资料来看，3例患者均不是由上述某种特定的原因导致疾病的发生，存在多种因素的共同作用，其中可能存在着未明的协同作用机制。
淋巴瘤与髓系白血病同时发生的情况较少见，临床治疗难度大，尚无标准的治疗方案，通常预后较差。国内李勇华等[15]报道过一例儿童淋巴母细胞淋巴瘤合并AML的病例，同时伴有复杂染色体核型，先后以多个方案治疗，患儿短期内复发死亡。本组2例淋巴瘤同时合并AML的患者预后也较差，可能与疾病情况复杂、通常伴有高危染色体核型、化疗方案难以兼顾淋髓两系等有关。
总之，淋巴瘤合并髓系白血病发病率低，流式免疫分型对明确诊断很重要。对于临床伴有免疫性疾病、复杂染色体核型及共同病原菌感染的患者，应警惕两种疾病并存的可能；治疗过程中若出现不明原因的发热、乏力、血象异常以及骨髓中出现异常细胞等情况，应及时行流式免疫分型明确诊断。该类疾病目前仍没有标准的治疗方案，国外有报道显示氟达拉滨和阿糖胞苷对髓系和淋系肿瘤均具有治疗作用，但需要根据患者的年龄、既往治疗方案、一般身体状况、核型异常分级、合并症等情况综合考虑。
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