半 个世纪前，法国科学家Jerome Lejeune发现了染色体异常导致唐氏综合征。然而Lejeune（1994年逝世）是个虔诚的天主教徒，当他意识到自己的发现将导致产前检测和堕胎行 为，他被吓坏了。在他看来，这个种做法是为了减少患者数量而不是治疗，他坚信治疗方法总有一天会被研发出来。他曾写道，“我们迟早会战胜这种疾病，因为这 比把一个人送上月球所需的知识要少些。”

唐筛无创产前检测问世，更多的舆论抨击随之而来

如 今美国知名新生儿遗传学家Diana Bianchi办公室门口仍挂着Lejeune的亲笔信，她从小对Lejeune的研究深感兴趣。Bianchi如今已经60岁，1973年在大学时代她 曾写信给Lejeune博士希望成为他的实习生，直到2012年，她在四十年前的盒子里发现了Lejeune的回信，Bianchi坚信这是命中注定，因 为Lejeune博士的疑问也是她多年来一直在思考的问题。

如今Bianchi因引入非侵入性产前检测并编文记载其准确性和缺点而著名，她所研究的是筛查21三体综合征的改良方法——血液检测。据塔夫茨医疗中心Bianchi研究所对孕产妇和胎儿医学的统计数据，自从2011年公开以来，该方法已被二百万人采用。

无 创产前检测精度高并能在孕早期筛查到唐氏综合征。但当结果出现阳性时，会出现一些残酷的现象，例如在美国接受唐氏综合征产前筛查的女性中有60-70%选 择堕胎。这也是Bianchi博士在推动技术快速发展的同时遭舆论抨击的原因。那些在医院Facebook页面上攻击Bianchi的人认为，提高筛查准 确度仅仅只能减少唐氏综合征患者的数量。

但 对于那些愿意聆听的人来说，Bianchi引进了一种完全不同的局面。Bianchi说，“早期筛查将带来唐氏综合征的第一个治疗方法，且能在怀孕10周 定期筛查症状，给针对子宫内认知缺陷的药物开发创造了机会。很多人认为防止唐氏患儿的出生是完美的解决方式，但也有很多人希望能治愈患儿而不是放弃，抨击 筛查的人并没有了解整个筛查的寓意。”

对 Bianchi的抨击发生转折得益于一位唐氏综合征患者的父亲、美国杰罗姆.勒基金会主席Mark Bradford，他表示，“基金会坚信无创产前检测对唐氏综合征群体无疑是一种威胁”，但他开始相信Bianchi将开发“解毒剂”并愿意帮其寻找药 物。Bianchi表示，Bradford是第一个愿意听她想法的唐氏综合征团体成员。Bradford说，“我认为有一天Bianchi会成为女英雄， 她带来的进步将开启唐氏综合征的早期治疗并能挽救无数个声明。”

唐氏综合征的治疗，该何去何从？

正 常人的细胞核中含有46条染色体，但唐氏综合征患者细胞核中有47条，这种异常是精子或卵子在受精前21号染色体异常增加所致。这条额外的染色体，携带了 超过200个蛋白的编码基因，并传播给身体的每个细胞，导致智力低下、心脏缺陷以及其他一些影响寿命的缺陷，同时患者也出现特定的物理特征如眼睛向上倾斜 等。无处不在的自然障碍使得唐氏综合征的治疗难度无法想象。

早发现是治疗的关键

很 长一段时间，科学家甚至停止了对治疗该疾病的思考，他们更致力于开发这种缺陷的产前检测技术，正如Bianchi所承认，他们几乎不会注意唐氏胎儿发生了 什么。如今Bianchi认为唐氏综合征胎儿大脑发育开始偏离正常轨迹，这给治疗研究带来了新的机会。她说，“当怀孕至15周时，大脑发育得比平时更慢， 最严重的情况是大脑最终只有正常新生儿的75%。也许给予母亲适当的药物就可减缓胎儿大脑的缩化。”波士顿大学神经发育和智力障碍实验室负责人及 Bianchi的合作者Tarik Haydar说，“想要解决这个问题，关键是尽可能早地检测到异常。”

（胚） 神经形成主要发生在子宫里，从出生到发育期，神经元开始成熟并经历髓鞘的形成或突触的形成。神经形成与子宫的快速生产（在怀孕早期，平均每天大概有300 条神经元形成）相比显得慢条斯理。意大利博洛尼亚大学生物医学和神经运动学科学家Renata Bartesaghi说，“出生后你仍可以做一些事情，但如果你真的希望拯救神经的形成，必须在产前进行。”

药物疗法

Bianchi 将“拯救”神经元的可能性称为“胎儿个性化医疗”。“任何一种胎儿医学都是不寻常的，尽管有一些胎儿出生缺陷修复手术，但只有一种药物——维生素叶酸，定 期服用可引导胎儿的发育过程，如果孕妇在孕期到孕早期体内都含有这种补充剂，那么他们的宝宝可防止神经管缺陷的发生，包括脊柱裂、脊髓畸形。如果在正确的 时间服用，还可防止更严重的情况发生，但当发育形成后再多的叶酸也无济于事。”

Bianchi于2011年开始在唐氏综合征老鼠患者身上进行药物测试，理论上如叶酸等药物可能改变婴儿的大脑。但当开始研究脆性X染色体综合征的治疗时，她的想法改变了。Bianchi说，“我意识到对神经认知的研究在迅速改变。”

可 在超声波检查中发现唐氏综合征的物理差异：更多的液体积聚在婴儿的颈部或出现鼻骨缺失。Bianchi研究的第一步是从孕妇羊水中收集导致缺陷的分子标志 物，其目的是测定胎儿细胞的转录组并了解基因的开启状态。她发现唐氏综合征患者有300个基因表现异常，大多数都位于21号染色体上。这意味着这种疾病相 当复杂，但Bianchi认为这个发现很关键，唐氏综合征胎儿基因型表现出了高水平的氧化应激性，导致细胞被破坏。Bianchi假设异常的生化坏境摧毁 了干细胞从而影响新神经元的形成。

Bianchi 一直在寻找可减少氧化应激且能“营救”神经元的药物，并一直追踪制药公司的动向。但她对药物的选择非常谨慎，仅限于已上市且有良好记录的药物。她研究的候 选药物均来自布罗德研究所的数据库，该数据库记录了1300种不同化合物对实验室培养的人类细胞转录组的影响情况，并剔除了数据库中影响基因活性的化合 物。从这1300种药物和化合物中，该研究团队将候选药物范围缩小至10种化合物。在Bianchi的实验室中，这些化合物被放入食物中并给予试验老鼠， 包括处于怀孕的老鼠。

这 10种化合物中有2种看起来特别有前途，其中一个是芹黄素（在植物中发现），对于另外一种化合物，Bianchi并没有公开。这两种化合物显示的疗法并不 是突破性的，但有一定的效果。无论这两种药物有多奇效，Bianchi并不期望它们会改变患者的外貌，且也不太可能降低心脏缺陷的发生率。Bianchi 说，“根据我目前的认知，到目前为止，没有一颗神奇的子弹可以把每个人都治好。”当问及真正目标是否是减少唐氏综合征胎儿的流产率时，Bianchi说， “我们的目标是改善神经认知，这过程给准父母提供新希望。

染色体疗法

然 而，一些研究人员正在考虑一些更激进的方法。马萨诸塞大学细胞和发育生物学家Jeanne Lawrence教授因2013年成功沉默了唐氏综合征患者21号染色体多余的拷贝成为此类研究的头号人物。她通过使用基因编辑技术将一种RNA拼接到基 因上，使多余染色体被沉默从而阻止250种蛋白的产生。这种方法更倾向于“染色体疗法”——在子宫里运用基因工程技术。Lawrence说，“必须要思考 多种途径，一种药物不能解决问题，但如果能沉默掉250个基因，就不需要药物了。”

首次产前药物检测试验即将启动

然 而，胎儿基因工程可能还很遥远，但人类首次产前药物检测试验将很快启动。德州西南大学一组医生正筹划启动氟西汀的研究——给予决定生育唐氏综合征小孩的孕 妇以氟西汀药物治疗，并给予新生儿服用2年。这种想法来自于博洛尼亚研究人员Bartesaghi的报告，他对不同的唐氏综合征老鼠患者服用氟西汀，并有 了显著的效果，这种抗抑郁剂增加了血清素的可用性，血清素对神经递质发展为神经元很重要。

Bianchi对意大利的研究数据印象深刻，她担心大剂量的氟西汀（试验要求氟西汀每日量应达80毫克）对无精神障碍的女性而言不利。安全问题始终是胎儿疗法遇到的困扰。她说，“如果完美的理论在临床试验中对母亲和婴儿造成伤害，那会相当可怕。”

对 老鼠的研究也不能准确预测人类大脑发生的事情。美国国家儿童健康和人类发展研究所智力与发育障碍研究中心主席Melissa Parisi认为 Bartesaghi与 Bianchi的研究很有前途，但离治疗还很远。她说，“我们已经在老鼠体内成功治疗肌萎缩侧索硬化征数千次，但仍无法治愈人类，人类比老鼠要复杂得 多。”

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