【一般情况】患者，男，20岁。
【主诉】因"反复齿龈出血、皮肤紫癜6个月"于2011年5月25日入上海市第一人民医院血液科。
【现病史】2010年12月患者无明显诱因出现齿龈出血、皮肤出血点，症状加重，于2010年12月20日至当地医院就诊。血常规检查：WBC 1.7×109/L、HGB 91 g/L、PLT 1×109/L，淋巴细胞比例占0.84。骨髓象：骨髓增生减低，粒红比例倒置，粒系比例减低，碱性磷酸酶（AKP）积分增高，红系比例减低，巨核细胞全片未见，血小板罕见，淋巴细胞增生活跃，占0.625。骨髓活检：骨髓造血组织<10%，脂肪组织增多，造血细胞显著减少，可见少数中、晚幼粒／红细胞，巨核细胞显著减少、体积小、核呈分叶状，间质淋巴细胞及浆细胞增多。当地医院诊断："再生障碍性贫血（AA）"。予G-CSF、十一酸睾酮、环孢素（CsA）等治疗，患者病情无好转，于2010年12月30日转入上海市第一人民医院血液科。入院后查血常规：WBC 1.13×109/L、HGB 67 g/L、PLT 16×109/L，网织红细胞占0.03。骨髓象：增生重度减低，淋巴细胞占0.765。粒系比例显著减低，分类以中、晚幼粒细胞为主。红系比例减低，以晚幼红细胞为主。巨核细胞全片未见，血小板少见。骨髓小粒中以淋巴细胞和浆细胞为主。考虑AA骨髓象表现。流式细胞术检查未见异常。染色体核型分析未见分裂象。肝肾功能正常。甲肝、乙肝、丙肝、戊肝、EBV、CMV、HIV等相关检查均为阴性。阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）克隆阴性。依据患者临床特征和实验室检查结果，诊断为重型AA(SAA）。予CsA口服，并根据血清药物浓度调整剂量。2011年1月6日起加用兔抗人胸腺细胞球蛋白（rATG）治疗，rATG总量800 mg，2.5 mg· kg-1·d-1，×5 d。治疗期间患者出现发热，先后给予哌拉西林钠／他唑巴坦钠、亚胺培南、氟康唑、替考拉宁、米卡芬净等抗感染治疗，间断予成分血输注支持，后患者体温正常。治疗期间监测肝肾功能，均正常。但患者外周血常规无明显改善，WBC<1.0×109/L、HGB<80 g/L、PLT<10×109/L。2011年2月10日（rATG治疗后1个月）复查骨髓象：增生重度减低，粒红细胞比为13.8:1。粒系比例正常，各阶段细胞均见，以早、中期阶段细胞增生为主；红系比例减少，巨核细胞全片1个，血小板少见。骨髓活检：造血组织占0.200，粒系及红系增生极度低下，有核红细胞极少见，巨核细胞全片未见。患者继续口服CsA，维持治疗所需的血药浓度，并随访，血常规仍无改善，反复齿龈出血、皮肤紫癜。患者为进一步治疗再入院。
【既往史】患者曾于2010年10月20日因"胃纳差1周伴皮肤巩膜黄染"就诊于外院，检查发现肝酶升高、胆红素升高，以"急性肝炎"收住入院。甲肝、乙肝、丙肝、戊肝等肝炎病毒指标均为阴性，肿瘤标志物阴性，血常规正常。给予甘草酸二胺、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等保肝治疗后，患者黄疸退、胃纳差改善、肝酶恢复正常，遂出院。
【个人史、家族史】无特殊。
【入院查体】贫血貌，全身皮肤黏膜未见黄染，双下肢散在少量出血点。全身浅表淋巴结未触及肿大。口腔黏膜未见溃疡和出血点，齿龈增生。心、肺、腹部查体均无特殊异常。
【辅助检查】2011年5月23日（rATG治疗后4个月）查血常规：WBC 1.73×109/L, HGB 61 g/L, PLT 20×109/L。骨髓象：增生减低，粒系比例正常，红系比例增高，粒红细胞比为1.5:1，巨核细胞全片1个，血小板少见。染色体核型正常。
【第一次临床讨论】本例患者为年轻男性，急性肝炎病程后2个月出现全血细胞减少、网织红细胞比例降低、骨髓中造血细胞增生重度减低、骨髓小粒中以非造血细胞为主，考虑为"肝炎相关的SAA"。患者接受rATG+CsA免疫抑制治疗（IST），目前为IST治疗后4个月余，根据患者目前病情，IST疗效评估为"无治疗反应"。ATG联合CsA治疗AA的总体反应率为60%~80%，大部分患者在IST后3~4个月出现治疗反应。参照英国AA治疗指南，IST后4个月应进行疗效评估，治疗无效且年龄小于50岁的患者，推荐行异基因造血干细胞移植。无合适供者的患者开始第二次IST。因此，我们建议本例患者积极寻找造血干细胞供者，同时在血液科门诊随访。患者继续CsA治疗并定期门诊随访，至2011年12月（rATG治疗后11个月）起，患者外周血常规提示HGB升至90~100 g/L、WBC （2.5~3.0）×109/L、PLT （10~20）×109/L。继续随访至2012年4月（rATG治疗后15个月），患者HGB再次下降至60~70 g/L，PLT仍无改善，间断有皮肤黏膜活动性出血表现，需要输血支持。2012年12月（rATG治疗后23个月），患者病情无改善，为进一步治疗再一次入院。
【第二次临床讨论】本例患者IST 11个月后外周血常规始有改善，参照AA疗效标准评估为"部分反应"。但疗效持续时间短，仅4个月，患者HGB再次下降，复又依赖于输血。ATG/ALG治疗SAA，其疗效多在半年内出现，但也有半年以上、甚至1年时延迟发生。而该患者此次入院距第1次IST已接近2年，且期间一直服用CsA并维持血清药物浓度在治疗范围内，故可以判定该患者第1次IST的疗效不佳，"部分反应"后"复发"。由于患者未能找到HLA相合的无关供者，根据国内外AA治疗指南可以考虑进行第2次IST，也可以考虑脐血或亲缘半相合造血干细胞移植。值得注意的是，患者有反复多次成分血输注史，自2010年起病以来，2年内共累计输注单采血小板38个单位，红细胞悬液51个单位，考虑铁过载可能性大。铁过载情况下产生的氧自由基（ROS）除了损伤并影响心脏、肝脏、胰腺、垂体等重要脏器的功能外，还能抑制红系祖细胞的分化成熟和破坏成熟红细胞的结构，而对粒系的影响尚无明确的研究报道。已经证实，在骨髓增生异常综合征（MDS）患者中，ROS通过损伤线粒体DNA、抑制bcl-2表达等途径最终导致患者血细胞凋亡和无效造血。因此，该患者需要完善相关检查来进一步评估病情，如果存在铁过载，可以尝试祛铁治疗。
回顾文献，MDS、地中海贫血、原发性骨髓纤维化（PMF）等患者经祛铁治疗后造血功能改善的病例自20世纪90年代开始被陆续报道。随后的大样本多中心研究也肯定了祛铁治疗在这些患者整体治疗中的地位。而SAA患者进行祛铁治疗的报道较少。21世纪初，亚洲的几个医疗中心先后报道了难治性SAA患者在接受祛铁治疗后临床症状出现改善的零星病例。2007年，韩国的Park等报道了1例有5年病史、无造血干细胞供者、2次行ALG免疫抑制治疗无效的SAA患者，因反复输血引起铁过载和多脏器功能衰竭（心功能不全、肝功能不全、糖尿病、甲状腺功能减退、顽固的低钙血症）。患者遂接受了祛铁治疗，祛铁胺50 mg·kg-1·d-1，×5 d，每4周重复给药。持续治疗7年，患者的心功能获得改善，X线平片示心胸比由原先的80％恢复到接近正常，患者的血糖水平、甲状腺功能、肝功能等均正常。更值得关注的是，在祛铁治疗大约4年以后，患者逐步摆脱输血依赖，外周血血常规恢复，提示了祛铁治疗不仅能改善铁过载的SAA患者的脏器功能，还可能改善骨髓造血功能。此后，又有其他中心报告了类似的病例。2010年，日本学者Koh等报道了2例SAA儿童，在IST（rATG+CsA）治疗后6个月评估为"无治疗反应"。2例患者分别在IST后8个月和6个月后开始接受祛铁治疗（地拉罗司），并分别在治疗3个月和2个月后摆脱输血依赖。监测血清铁蛋白（SF）水平逐步下降，2例患者分别在接受祛铁治疗后6个月和4个月SF水平降至500 μg/L左右停用祛铁药物。2013年，韩国学者Lee等也报道了4例IST无效的SAA患者，在接受地拉罗司祛铁治疗19~26个月后红系造血出现治疗反应。均提示AA患者可能从祛铁治疗中获益。
本例患者2012年12月入院后复查骨髓象提示骨髓中增生减低，粒红细胞比为1.64:1，巨核细胞全片1个，血小板明显少见。SF水平为1 610 μg/L。结合患者有多次输血史，故考虑患者铁过载。后续治疗方案经科内讨论后决定，暂时不做脐血或单倍体造血干细胞移植，在继续给予CsA免疫治疗的同时，加用祛铁治疗。患者每月予祛铁胺20 mg·kg-1·d-1（持续静脉滴注），×20 d。因用药过程中，患者出现肌酐水平进行性升高，考虑与祛铁药物相关，故祛铁胺减量为每月10 mg·kg-1·d-1（持续静脉滴注），×10~15 d，后随访患者肾功能恢复正常。祛铁治疗8个月后，患者摆脱输血，血常规开始恢复，WBC （4~5）×109/L、HGB （90~100）g/L、PLT （20~30）×109/L。整个祛铁治疗共持续了14个月。2014年1月复查SF水平为1 010 μg/L。此后患者继续口服CsA治疗并缓慢减量。末次随访时间为2014年9月30日，血常规提示WBC 4.93×109/L、中性粒细胞2.39×109/L、HGB 118 g/L、PLT 80×109/L、网织红细胞比例0.91%、网织红细胞绝对计数0.03×1012/L，肌酐94 μmol/L。
【第三次临床讨论】这是1例AA诊断明确的患者，IST 2年之后评估为"部分反应"后"复发"，在继续应用CsA的同时加用了祛铁治疗，患者在祛铁治疗8个月后血常规逐步改善，14个月后血细胞都达到或接近正常水平，提示患者病情的改善与祛铁治疗可能是密切相关的。祛铁治疗不仅能影响红系造血，对整个造血干细胞系统或改善骨髓的微环境都可能有作用。临床常用的英国和美国的AA指南提出，IST后4~6个月后要进行疗效评估，但指南中并没有提到铁过载对IST疗效的影响，可能是这方面的证据尚不足。而本例的治疗结果和其他医疗中心报道的多个病例的治疗经验都提示，IST疗效不满意的AA患者，在接受祛铁治疗后，病情获得好转。因此，在IST疗效不佳时，应当考虑患者是否存在铁过载或祛铁治疗是否充分。AA患者何时开始祛铁治疗目前还没有明确的循证依据，治疗方案借鉴于MDS患者的治疗经验。英国的AA治疗指南指出，对于SF水平大于1 000 μg/L的患者，可以进行祛铁治疗，为C类推荐，4级证据。基于祛铁药物可能引起的全血细胞减少、肝肾功能损害等不良反应，故在接受免疫抑制治疗或骨髓移植的AA患者中，是否应用祛铁药物需要酌情考虑，强调个体化治疗。
【点评】
1．要重视AA患者铁负荷水平的评估。国际上对铁过载的诊断标准尚未统一。目前对铁过载的定义为：在排除活动性炎症、肝病、肿瘤、溶血和酗酒等因素的影响后，SF水平>1 000 μg/L。AA患者因需要长期、反复输注红细胞悬液，易致铁过载。SF测定因简单易行，是现在临床上用于评估患者铁负荷水平和监测祛铁治疗疗效的首选方法，但其易受炎症等多种因素影响。磁共振成像测定心脏T2*和肝脏R2值可以很好地反映心脏和肝脏的铁负荷水平，与传统的肝脏活检检测肝铁含量有良好的相关性。
2．祛铁治疗是难治性AA患者重要的辅助治疗措施。铁螯合剂能选择性结合患者体内多余的铁，并促进铁的排泄，从而逆转铁过载对机体产生的负面影响，改善患者的预后。另有研究显示，铁螯合剂不仅通过降低铁负荷改善脏器功能，还可能参与了体内免疫调节，改善患者的造血微环境，促进造血功能的恢复。从某种意义上说，甚至有可能使难治性AA患者避免第二次免疫抑制治疗或相合／半相合造血干细胞移植。因此，SAA患者在免疫抑制治疗和造血干细胞移植后血细胞恢复不佳的情况下，应当考虑是否需要进行祛铁治疗。
3．仍然需要大样本、多中心研究和长期的随访来验证祛铁药物在SAA患者整体治疗中的地位。祛铁治疗改善骨髓造血的机制尚待进一步探讨，并寻找能更好地反映祛铁疗效的实验室指标。
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