慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者除存在明显的免疫缺陷之外，多项研究表明同时存在免疫系统的紊乱，CLL患者较其他慢性B 淋巴增殖性疾病更易出现免疫系统异常。
CLL患者体内克隆性B淋巴细胞可分泌作用于自身抗原的IgM 或IgG 型抗体，通过抗原抗体结合反应，诱发或加重多种自身免疫性疾病（autoimmune diseases，AID）。我们拟就CLL伴发AID 的流行病学资料、发病机制、预后以及相关治疗的进展进行深入探讨。
一、CLL伴发的血液系统AID
CLL伴发的血液系统AID 又称为自身免疫性血细胞减少症（autoimmune cytopenia），包括自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、原发免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）、纯红细胞再生障碍（PRCA）和自身免疫性粒细胞减少症。
自身免疫性血细胞减少症可以出现在CLL病程中的任何阶段，男性患者、免疫球蛋白重链基因（IGHV）无突变状态、ZAP-70 阳性和β2微球蛋白（β2-MG）水平升高是CLL患者伴发免疫性血细胞减少症的高危因素，由于以上指标多为CLL 本身不良预后指标，因此提示高危CLL 患者伴发AID的风险更高。
CLL患者自身免疫性血细胞减少症的发病机制较为复杂，涉及CLL细胞本身、功能缺陷的T细胞和肿瘤微环境等多种因素。CLL 伴发自身免疫性血细胞减少症发生率为4.3%~9.7%，其中以AIHA（7%）最为常见，其次分别为ITP（2%~5%）、PRCA及自身免疫性粒细胞 减少症（<1%）。
Barcellini等通过分析多中心GIMEMA研究入组的3150例CLL患者，发现194例CLL患者伴发AID，其中AIHA发病率最高，比例为 4%，ITP 为1%，其他非血液系统AID 为1%，同时发现Binet C期患者更易出现AIHA（54%），而Binet A期患者则较易出现ITP（36%）或其他AID（74%）。
Zent 等对单中心1750 例CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）患者随访长达10 年，发现自身免疫性血细胞减少症总发病率为4.3%，其中AIHA发病率为2.3%，ITP 为2.0%，PRCA为0.5%。
Moreno 等对960 例CLL患者长达28 年的研究表明，CLL患者自身免疫性血细胞减少发生率为7.3%，其中AIHA 发生率为5.1% ，ITP 为2.1% ，Evans 综合征为0.1%，此研究同时证实因免疫性血细胞减少症诊断为BinetC 期的CLL 患者总生存优于因骨髓浸润导致相同诊断的CLL患者。
总体看来自身免疫性血细胞减少症是CLL最常见的自身免疫性伴发疾病，其中以AIHA 最为常见，因免疫机制伴发贫血或血小板减少的患者比因骨髓浸润导致血细胞减少的患者预后好。
发病机制方面，CLL 细胞可以发挥抗原提呈细胞样作用，通过与自身反应性辅助T细胞（Th）相互作用引起B细胞活化因子及肿瘤坏死家族成员APRIL 的活化上调，通过肿瘤微环境激活NF-κB通路抑制正常B细胞凋亡。
CLL 细胞作为功能异常的自身抗原提呈细胞，可促进Th 细胞介导残留的正常B细胞产生自身抗体，后者作用于红细胞表面的Rh抗原家族，进而引发或加重AIHA。
研究发现90%以上的AIHA和ITP 其发病机制是由CLL患者体内非恶性B淋巴细胞分泌的具有高亲和力的多克隆IgG 自身抗体导致，异常分泌的IgG 可靶向作用于红细胞表面和血小板表面的RhD、RhCcEe、B3 及糖蛋白（Gp）Ⅱb/Ⅲa 等抗原表位，继而通过抗体依赖细胞毒作用诱发或加重血细胞破坏。
CLL 患者体内除存在Th 细胞的功能异常外，亦存在调节T细胞（Treg 细胞）和NK细胞等多种免疫细胞的功能和数量异常，CLL 细胞可以通过其膜表面抗原CD79刺激Treg 细胞的扩增，同时CLL细胞表面的CD27与Treg 细胞的CD70间的相互作用可破坏Noxa-Bcl-2 凋亡通路，抑制Treg 细胞凋亡，最终导致存在凋亡功能缺陷的Treg 细胞数量增多，而CLL 患者体内增多的Treg 细胞不能有效地发挥正常免疫抑制作用，一定程度上可诱发和促进AID 的发生及发展。
另外CLL的特异性化疗药物（氟达拉滨、苯丁酸氮芥等）亦可导致治疗相关的免疫性血细胞减少。氟达拉滨治疗后CD4+CD25+FOXP3+Treg细胞的功能缺陷是CLL患者伴发自身免疫性血细胞减少症的危险因素之一。
Dearden 等报道环磷酰胺联合氟达拉滨治疗CLL 患者伴发AIHA 的比例为5%，较单独应用苯丁酸氮芥（12%）、氟达拉滨（11%）显著减低。
因此，对伴发自身免疫性血细胞减少的CLL患者应避免使用嘌呤类似物单药进行治疗。至于PRCA及自身免疫性粒细胞减少可能由体液免疫或细胞免疫所介导，但具体机制有待进一步研究。
总之，CLL细胞异常抗原提呈、T细胞功能缺陷、肿瘤微环境和嘌呤类似物等药物导致Treg 细胞数量和功能异常等多种机制的共同作用导致CLL 患者血细胞自身免疫耐受的缺陷，进而出现自身免疫性血细胞减少症。
AIHA是CLL患者最常见的AID并发症，好发于老年（>70 岁）、男性、高淋巴细胞绝对计数、高β2-MG水平、直接抗人球蛋白试验（DAT）阳性及苯丁酸氮芥/氟达拉滨单药治疗的CLL 患者。Mauro 等通过对比研究发现，CLL 伴发AIHA的患者和对照组相比预后明显较差，中位生存时间仅为41个月。
Shvidel 等对1 477 例CLL患者进行回顾性分析，结果显示80 例CLL 合并AIHA 的患者生存时间显著缩短，诊断CLL 后的生存时间为96 个月（无AIHA 或ITP 并发症的CLL 患者为149 个月），而确诊AIHA 后的生存时间仅为29个月。
我们对123 例CLL患者DAT结果和预后相关性进行分析，发现123 例患者中有34 例DAT 阳性（其中12 例为AIHA），DAT阳性CLL患者的5 年总生存率显著低于DAT阴性者（72.8%对97.5%），提示CLL 伴发AIHA 甚至单纯DAT 阳性均为CLL患者的预后不良因素。
而ITP 是CLL患者发病率相对较低的并发症，发病率介于1%~5%，多数患者存在β2-MG升高或ZAP-70 高表达、无IGHV突变状态或存在CLL治疗指征，提示CLL伴发ITP 的患者也可能为高危患者，预后较差，但是由于ITP 整体发病率较低，所以有待前瞻性的临床数据证实。
治疗方面，CLL疾病本身无治疗指征的自身免疫性血细胞减少症患者不需要针对CLL 进行治疗，而只需针对自身免疫性血细胞减少症进行治疗；而对于具有治疗指征的CLL伴发的自身免疫性血细胞减少则建议采用较为积极的联合治疗策略，常用的 治疗药物为利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺、长春新碱、皮质类固醇等。
总体看来，由于自身免疫性血细胞减少与CLL 的密切关系，当CLL 得到有效控制时，伴发的自身免疫性血细胞减少疾病大多可得到显著改善和长期控制。
二、CLL伴发的非血液系统自身免疫性疾病
1. 自身免疫性肾小球肾炎：
CLL细胞产生的单克隆球蛋白或免疫复合物在肾脏沉积是CLL患者合并自身免疫性肾小球肾炎的主要病因。CLL 患者肾脏病变中最常见的病理类型是膜增殖性肾小球肾炎，其次是膜性肾小球肾炎。
主要发病机制：①CLL细胞产生的异常IgG 或免疫复合物沉积于肾脏；②CLL 化疗药物（氟达拉滨）的细胞毒作用；③CLL细胞的直接浸润；④CLL细胞分泌的肾毒性细胞因子加速肾脏损伤。
CLL患者体内克隆性B细胞可产生多种特异性自身抗体，作用于包括ssDNA、dsDNA、磷脂及细胞骨架等成分在内的自身抗原，进而诱发或加重包括肾脏病变在内的AID。
而在肾小球中检测出的异常蛋白则证实：异常的单克隆蛋白组分、冷球蛋白以及形成的抗原抗体免疫复合物在肾小球的沉积是导致肾小球病变的直接病因。
此外有研究表明CLL的常用治疗药物氟达拉滨在治疗CLL过程中的快速细胞毒作用可能引起大量白血病细胞抗原释放、免疫复合物沉积、冷球蛋白的沉积及抗中性粒细胞胞质抗体的生成等因素均可直接导致或者加重肾小球的损伤。
虽然CLL发生肾脏累及总体比例较低，但有研究者发现50%~60%CLL 伴发肾脏损伤的患者肾脏间质存在淋巴细胞浸润，其中8 例CLL 合并膜性肾小球肾炎患者中有4 例在氟达拉滨治疗后肾脏穿刺活检证实存在间质区CLL细胞浸润。目前CLL合并肾小球肾炎无标准治疗方案，首选治疗推荐在积极治疗CLL的基础上联合使用 利妥昔单抗、糖皮质激素或者环孢素的联合治疗策略。
2. 副肿瘤天疱疮（paraneoplastic pemphigus，PNP）：
PNP是肿瘤伴发的致命性自身免疫性皮肤黏膜疾病，通常继发于淋巴肿瘤，且对常规免疫抑制剂疗效欠佳。PNP最常见的合并肿瘤为非霍奇金淋巴瘤（40%）、CLL（30%）、Castleman 病（10%）。
CLL相关PNP患者的临床表现主要为在CLL基础上出现黏膜糜烂、异型大疱性皮疹、丘疹、难治性口腔炎，且皮肤损伤好发于四肢及手掌脚掌。
PNP 的诊断主要依赖皮肤病理活检：细胞脱离（脱棘）及角质形成细胞坏死；免疫组化提示免疫复合物（IgG 及其补体）黏附于上皮细胞表面，补体成分沉积于基底膜。
CLL伴发PNP患者血清中的自身抗体可定位于鳞状上皮及移行上皮表面，形成大分子免疫复合物，其机制可能由上皮下的肿瘤抗原抗体复合物沉积或由其他非淋巴细胞抗原（如病毒抗原）所致。
此外PNP产生的自身抗体可特异性作用于桥粒或半桥粒相关蛋白，引起皮肤棘层松解、基底膜细胞分离等病理进程，进而表现为口腔糜烂、松弛型水疱。肿瘤伴发的PNP治疗反应总体较差，治疗原则是在控制肿瘤进展同时抑制相关自身抗体的产生。
一线治疗通常包括糖皮质激素联合硫唑嘌呤、环孢素或麦考酚酸莫酯，二线治疗包括光照疗法、丙种球蛋白输注、大剂量环磷酰胺、利妥昔单抗或造血干细胞移植。
近年研究表明人源化的CD52 单克隆抗体阿仑单抗可以用于治疗CLL伴发PNP，可诱导CLL及PNP的持续缓解，阿仑单抗用于其中1 例初治后复发患者的再次诱导仍然有效。
但是CLL伴发PNP 总体而言预后极差，90%患者在诊断后1 个月到2年死亡，部分极重的PNP患者对各种积极方案疗效欠佳，可快速进展为闭塞性细支气管炎而死于呼吸衰竭。
3. 其他非血液系统自身免疫性疾病：
非血液系统AID在CLL患者中的发病率近1%，除上述疾病外包括皮肤肉芽肿性血管炎（cutaneous granulomatous vasculitis，CGV）、副肿瘤神经系统症状（paraneoplastic neurological symptoms，PNS）、Sjogren 综合征、Sweet 综合征、AID 相关关节炎等。
CGV主要因血管周围上皮样细胞或多核巨细胞聚集，继发血管损伤，最终导致纤维化或出血。CGV通常合并全身性AID、炎症性肉芽肿性疾病、感染或包括CLL 在内的慢性淋巴细胞增殖性疾病。
CLL伴发CGV患者的主要表现为在CLL基础上出现累及肢端、躯干的紫癜、丘疹、红斑或水泡。回顾性分析表明患者平均年龄为66（40~77）岁，无性 别差异，多继发于B 细胞淋巴瘤（Gaertner 等近期报道8 例CGV患者，其中有1 例CLL），所有患者均未发现阳性的血清学自身免疫指标，且无过敏性疾病史，但存在免疫球蛋白异常（主要是IgM）及病变部位纤维化。
皮肤活检证实病变真皮层混有反应性T细胞样淋巴细胞，无异常B细胞浸润。少数病例表明浸润部位和方式呈现多样性，包括血管外肉芽肿、肺部浸润及神经浸润。
CGV的发病机制考虑主要由循环免疫复合物沉积及肉芽肿炎症反应介导。治疗方面皮肤病变可通过类固醇类药物的使用或联合针对CLL的全身性治疗。
PNS 是由免疫反应介导的神经组织损伤，包括小脑变性、边缘性脑炎、僵人综合征、感觉运动性周围神经病变及炎症性肌病。PNS发病呈亚急性，病程进展迅速，患者可能死于PNS而非CLL本身。
CLL合并的PNS可能由肿瘤细胞表达的神经系统特异性抗原所介导，自身抗体、针对神经系统的T 细胞应答等免疫机制对PNS 的发病至关重要。
CLL伴发PNS的诊断主要是在血清或脑脊液中检测到作用于神经系统原癌抗原的特异性抗体，同时患者具有典型神经系统表现或实验室检查（脑脊液/MRI 检查）阳性证据。
治疗方面大剂量糖皮质激素联合环磷酰胺可改善此类患者的神经系统症状，此外有研究显示血浆置换、免疫吸附及丙种球蛋白也有一定作用。
Sjogren 综合征是CLL非血液系统AID中发病率相对较高的并发症之一，Sjogren 综合征在CLL 患者中主要表现为干燥性角结膜炎及口腔干燥，可伴有ANA、SSA、SSB、Sm 抗体阳性；Sweet 综合征以发热、中性粒细胞增多、皮肤水肿性病变为主要特征。
此外，CLL患者也可伴发AID相关关节炎，滑膜活检及滑膜组化证实存在异常B细胞浸润，其发病机制推测为部分CD5+B细胞因IGVH的异常重排可模拟类风湿因子的活性，异常的CLL 细胞亦可产生具有类风湿因子活性的自身抗体最终导致疾病的发生。
三、小结
CLL 患者常合并自身免疫系统疾病，最常累及血液系统，包括各种自身免疫性血细胞减少，如AIHA、ITP、PRCA等；而CLL伴发非血液系统AID相对较少，常见的类型包括自身免疫性肾小球肾炎、PNP、CGV等。
多项研究提示CLL细胞在多克隆自身抗体生成方面具有重要作用，CLL细胞可发挥抗原提呈细胞样作用，诱导T细胞产生免疫应答和正常B 细胞产生多克隆抗体，进而促进AID 的发生及进展，而CLL细胞表达抑制性细胞因子，诱导免疫耐受，促进自身反应性细胞免疫逃逸。
CLL 伴发AIHA 患者较普通CLL 患者预后差，但优于因CLL细胞骨髓浸润导致的骨髓衰竭患者，而其他自身免疫性血细胞减少症和非血液系统AID 与CLL患者预后之间的关联由于病例较少，仍存在争议。
治疗方面总体治疗原则是按照指南积极控制CLL 疾病，同时处理伴发的AID，对于CLL伴发自身免疫性血细胞减少主要采用糖皮质激素进行治疗，而对非血液系统AID尚无标准治疗方案，可以考虑采用针对 CLL 的联合免疫化疗联合糖皮质激素，必要时加用丙种球蛋白以及对症支持治疗，同时随着化疗方案的不断改善，阿仑单抗等新药的不断研发，CLL伴发AID将得到 更加有效的控制，生存期有望进一步提高。
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