消化性溃疡常需要需与表现为消化性溃疡的胃泌素瘤鉴别。此外，因其主要临床表现为上腹疼痛，所以亦需与其他有上腹疼痛症状的疾病鉴别。
1.胃泌素瘤
亦称Zollinger-Ellison综合征，是胰腺非p细胞瘤能分泌大量胃泌素者所致。
肿瘤往往很小（<1cm），生长慢，半数为恶性。胃泌素瘤分泌的大量胃泌素可刺激壁细胞增生和大量胃酸分泌，使上消化道经常浸浴于高酸环 境，除了在典型部位（胃、十二指肠球部）发生溃疡外，在不典型部位（十二指肠降段、横段、甚或空肠近端及胃大部切除后的吻合口）也可发生溃疡。这种溃疡易 并发出血、穿孔，具有难治性的特点。部分患者可伴有腹泻，这是由于进入小肠的大量胃酸损伤粘膜上皮细胞、影响胰脂酶活性等原因所致。对难治、多发、不典型 部位、胃大部切除后迅速复发或伴有腹泻的消化性溃疡，应警惕胃泌素瘤的可能性。胃液分析 （BAO>15mEq／h，BA0／MAO>60％）、血清胃泌素测定（常>500pg／ml）和激发试验（胰泌素试验或钙输注试验阳 性）有助于胃泌素瘤的定性诊断，超声检查（包括超声内镜检查）、CT、MRl、选择性血管造影术等有助于胃泌素瘤的定位诊断。
2.功能性消化不良
有消化不良症状而无消化性溃疡及其他器质性疾病（女性：胆胰疾病），检查可完全正常或只有轻度胃炎。此症颇常见，表现为上腹疼痛或不适、嗳气、 反酸、恶心和食欲减退等，功能性消化不良中的溃疡样（ulcer-like）型症状酷似消化性溃疡，其鉴别有赖于内镜或X线检查。
3.慢性胆囊炎和胆石症
对疼痛与进食油腻有关，位于右上腹并放射至背部，伴发热、黄疸的典型病例不难与消化性溃疡作鉴别。对不典型的患者，鉴别需借助B型超声检查或内镜下逆行胆道造影检查。
4. 胃癌
GU与胃癌很难从症状上作出鉴别，必须依赖钡餐检查和内镜检查，特别是后者可在直视下取组织作病理检查。Ⅲ型（凹陷型）早期胃癌的内镜和X线表 现易与胃良性溃疡相混淆，活检可帮助澄清。胃癌如属晚期，则钡餐和内镜检查一般容易与良性溃疡鉴别。恶性溃疡X线钡餐检查示龛影位于胃腔之内，边缘不整， 龛影周围胃壁强直，呈结节状，向溃疡聚集的皱襞有融合、中断现象；内镜下恶性溃疡形状不规则，底凹凸不平，苔污秽，边缘呈结节状隆起。
需要强调的是：
第一，对于怀疑恶性溃疡而一次活检阴性者，必须在短期内复查内镜并再次活检。
第二，强力抗酸分泌作用的药物治疗后，溃疡缩小或部分愈合不是判断良、恶性溃疡的可靠依据，对GU患者要进行随访。
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