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神经调控治疗研究已近50年历史,从上世纪60年代外科治疗开始进行相关的尝试,调控方式经历了正中神经刺激、迷走神经刺激及巴氯芬泵。21世纪的脑深部电刺激(deep brain stimulation,DBS)及上颈段脊髓电刺激(spinal cord stimulation,SCS)治疗的出现使得意识及行为学得到明显改善,证明了外源性电刺激能够改善患者的意识状态。但总体效果一般,并未成为肯定的治疗方式。
第一个阶段的早期研究证实了DBS对醒觉系统具有提高作用。早期动物研究发现中脑网状结构刺激引起类似于觉醒状态的脑电图去同步化表现,中脑网状结构和警觉水平间的相互关系。1968年麦拉迪(McLardy)第一次对1名19岁脑外伤后8个月的植物状态患者实施了左侧板内侧核和中脑网状结构DBS治疗。随后的研究使用板内核和延髓腹丘脑核作为DBS靶点。由于时代所限,这些研究都是持续数周的短期刺激,没有明确证据证明刺激靶点在结构上符合觉醒系统。但是,都注意到刺激能产生行为反应提高和EEG去同步活动。
第二阶段是寻找符合生理基础的靶点和适应症。80年代一项由法国、日本和美国参与的多中心研究,对病程超过3个月的25名植物状态患者进行队列研究,以丘脑束旁板内核和丘脑中央中核为靶点实施DBS治疗,13例在治疗1?3周后出现显著的人际交往和意识水平改善。坪川(Tsubokawa)等对8名患病2-3个月的植物状态患者,通过行为和电生理检查(脑电图,脑干听觉诱发电位和体感诱发电位)进行评估。3例出现行为改善(响应命令和发声/言语表达),1例部分行为学改善(恢复经口进食和表达情感)。
2010年报道日本Yamamoto等对21例PVS病人,苏醒8例(38.1%)。2013年Yamamoto等再次报道对36例PVS和MCS患者进行DBS或SCS手术,其中DBS组意识恢复15例(15/26例) 。片山(Katayama)等、细渊(Hosobuchi)和英林(Yingling)也报道了类似改善。北京军区总医院开展该项治疗,促醒率30-40%,提示神经电刺激能够明显改善病人的意识状态。
第三阶段符合生理学机制的个体化DBS治疗方案。在目前所有的研究报告中, 2007年nature报道Schiff等发表的研究被普遍认可,且对未来的研究具有极高的参考价值。1名外伤后6年的微意识状态患者,采用丘脑板内核DBS治疗的个案报道。证明神经刺激器植入后症状确有改善。表现为在早期参数滴定阶段即出现的可理解语言表达和物品正确使用,随后是遵嘱活动、肢体自主运动及经口进食,特别是与外界的功能性交流能力得以恢复。
丘脑板内核持续DBS可产生持续的行为影响。如Schiff等治疗的1例微意识状态患者,即使在DBS刺激关闭期行为提高仍得以保持。同样,动物研究也有类似结果。至于治疗持续作用可能涉及的神经重塑现象,尚需进一步的观察和研究。 尽管Schiff等的研究严格遵循了上述所有原则,并证明了DBS治疗的确切疗效。但个案报道结果尚不足以推断出对其他患者有效的结论。因此,在DBS这种侵入性治疗方式成为意识障碍病临床治疗手段前,进行大样本研究是必要的。