55岁男性，表现为焦虑，头痛和上肢抽动。6月前小肠活检提示抗组织转谷氨酰胺酶抗体阳性确诊为乳糜泻。无其他既往史。患者未服用任何药物，也无毒品滥用。其女儿也有乳糜泻病史，但无神经系统症状。患者头颅MRI和脑电图正常，开始口服抗癫痫药物。2月后，患者焦虑加重，出现震颤，共济失调，意识模糊和局灶性癫痫发作继发全面发作。查体，患者易激惹，静止时有震颤。意识模糊，可遵部分指令。眼球活动充分，未及眼震。反射正常，巴氏征阴性。指鼻试验不准，宽基步态。感觉完好。患者症状渐恶化，出现强直-阵挛发作，转入重症监护室。复查头颅MRI提示弥漫白质病变。
（图：A：起病3月后复查的头颅MRI，T2WI提示额顶叶弥漫对称白质异常信号；B-C：FLAIR可见双侧丘脑内侧和后部高信号[箭]；D：半卵圆中心空泡样改变[Luxol-Fast蓝染色]；E：伴有星形胶质细胞增生[神经丝染色]；F：丘脑空泡样改变[HE]）
诊治经过
行脑活检提示轻度非特异性改变。患者逐渐好转，口服抗癫痫药无癫痫发作，予出院。1月后，患者再次出现一般情况下降，意识模糊加重，易激惹。发展为难治性癫痫，硫喷妥钠和多种抗癫痫药无效。进一步完善检查排除了感染，遗传，副肿瘤，代谢或中毒等原因。患者接受免疫治疗，包括糖皮质激素和免疫球蛋白，但临床改善不明显。患者后出现败血症，于起病6月后去世。
起初的头颅MRI正常。3月后复查提示弥漫非强化脑白质异常信号（图A）。注意到双侧丘脑后部高信号，需考虑到变异型克雅病（vCJD）的可能（图B-C）。脑脊液（CSF）细胞数正常，蛋白升高达2437（200-400）mg/L。寡克隆带阴性。血液学及生化检测无殊，包括甲状腺抗体在内的自身抗体筛查阴性。维生素B12，叶酸，铜代谢，血氨，乳酸，丙酮酸，血和尿液毒物筛查，尿有机酸，极长链脂肪酸，芳香基硫酸酯酶A，卟啉病筛查，血和脑脊液抗神经元以及抗电压门控钾通道抗体等均正常。HIV，单纯疱疹病毒，JC病毒，梅毒，伯氏疏螺旋体血清学和脑脊液培养阴性，14-3-3蛋白亦正常。脑电图最初记录到弥漫慢波，随后出现持续性棘慢波发放，符合全面性癫痫持续状态，接着进入爆发抑制。
患者尸检脑皮质和海马正常。皮质下白质明显异常，额叶和顶叶部位可见广泛的空泡样改变（图D）。可观察到伴随的星形胶质细胞增生，无非典型细胞或包涵体（图E）。丘脑可见严重空泡样改变伴重度星形胶质细胞增生（图F）。小脑齿状核亦有受累。脑干和小脑正常。未见炎症和斑块形成。朊蛋白免疫组化和免疫印迹阴性排除了vCJD。小肠组织学提示部分绒毛萎缩符合乳糜泻表现。
最终诊断
乳糜泻相关的神经系统并发症
讨论
乳糜泻患者可出现一些神经系统症状，如癫痫，肌阵挛，共济失调，脊髓病和周围神经病。白质病变可出现但罕见，且其病理学改变鲜为人知。有尸检研究发现一些组织学异常，包括小脑浦肯野细胞缺失，后索和侧索海绵状脱髓鞘。本例患者病理提示丘脑和皮质下白质广泛的空泡样改变，呈海绵状外观。
其他导致空泡样白质脑病的原因需要鉴别，如vCJD，HIV感染以及戊二酸血症，但都无相关依据。中毒和毒品滥用也可引起类似改变，但通过一系列筛查也被排除。基于上述原因，我们认为该患者的白质病变应与乳糜泻相关。
疾病后期出现的影像学表现促使我们考虑vCJD的可能。“丘脑枕征”是vCJD较为特征性的MRI改变。但双侧丘脑高信号也可以见于其他疾病。本例患者进行性加重＞6月，早期出现精神症状（焦虑），共济失调，肌阵挛和痴呆。EEG未见散发性CJD典型的周期性尖-慢复合波，MRI提示双侧丘脑枕高信号。尽管患者的临床表现不典型，但在神经病理学检查前不能除外vCJD的可能。
乳糜泻神经系统并发症的发病机制尚不清楚。有推测饮食和免疫介导可能参与其中，但尚缺乏确切的证据。有趣的是，先前报道称类似白质病变患者脑脊液中甘氨酸升高。肠道吸收不良可引起氨基酸代谢紊乱，理论上，可导致白质氨基酸水平改变，产生毒性。本例患者很遗憾无法进行甘氨酸检测。
乳糜泻相关的神经系统并发症谱系还在不断扩大。在碰到不明原因的白质脑病以及影像学上出现“丘脑枕”时，需将乳糜泻作为其中一个鉴别诊断。
